治疗性乙肝疫苗:何时走出实验室?


  
 

 图:2006年7月26日,湖北省宜昌市疾病控制中心的医生在给儿童注射接种乙肝疫苗

   曾被寄予厚望的“终极武器”治疗性乙肝疫苗20年来始终没能走出实验室,对于国内3000万慢性乙肝患者来说,坚持服用抗病毒药物依然是最佳选择。

  国家科技部10月22日通报,我国治疗性乙肝疫苗取得重大进展;其中,第三军医大学已进入II期临床试验,上海复旦大学准备启动III期临床试验。这个消息,像一颗投入山谷的炸弹,在“肝炎大国”的上空引发出阵阵回响。

  对为慢性乙肝所苦的广大患者———人数高达3000万———来说,这自然是好消息,然而临床医生却不堪其扰。

  “有些病人想要停下正在使用的药物,有些病人希望更改当前的治疗方案。”解放军三○二医院中西医结合肝病科主任刘士敬说,“很多病人的心情开始浮躁起来,门诊和病房都出现了这样的倾向。”

  实际上,即便是根据最乐观的估计,治疗性乙肝疫苗要走出实验室,至少还需要5—10年。值得注意的是,11月16日—18日在成都召开的“全国肝炎疫苗研究及应用经验交流会”上,主报告几乎没有提及这个曾被寄予厚望的“终极武器”。
  
  相当美好的设想

  科技部通报的两个治疗性乙肝疫苗研究项目,分别由第三军医大学吴玉章教授和上海复旦大学闻玉梅院士领衔。两者的设计思路并不相同,一个是利用一种合成肽将侵入体内的乙肝病毒“当场击毙”,另一个则是一种抗原-抗体复合型疫苗,目的是激活人体的免疫应答。

  此前,国家食品药品监督管理局(SFDA)已经批准了三种抗病毒药物,但是它们都无法胜任“清道夫”的角色———将乙肝病毒从患者体内彻底清除。病毒在肝脏内持续复制,肝细胞的伤害就会持续发生。

  科学家将希望重新寄托于人体自身的免疫力,力图通过激发患者体内的免疫应答来消除乙肝病毒,便是治疗性乙肝疫苗的基本设想。这是一个相当美好的设想。

  “普通乙肝疫苗用于没有感染病毒的人群,治疗性乙肝疫苗则用于已经感染病毒的人群,可以产生特异性免疫去杀死乙肝病毒。”北京大学基础医学院病原生物学系教授、中国工程院院士庄辉说。

  今年6月15日,第三军医大学获准进入II期临床试验。目前,已有46例慢性乙肝志愿者完成了A组的双盲试验,预计明年7月将会揭盲。

  尽管在更早些的动物试验和I期临床试验中,第三军医大学的疫苗已被初步证明了安全性和有效性,但距离临床应用依然很遥远。

  “即使II期临床试验结果不错,还有III期临床试验,现在就开始报道为时过早,最乐观的估计也要等上5—10年。”庄辉说。

  其实,比第三军医大学走在更前面的是上海复旦大学的研究,闻玉梅的团队为此已花费了“打两个抗日战争都绰绰有余”的时间———17年。

  这个被命名为“乙克”的治疗性乙肝疫苗,同样被初步证明了安全性和有效性。今年11月初,它已完成对II期临床试验最后一例志愿者患者的随访。庄辉透露,成都乙肝疫苗会议结束之后,北京生物制品研究所赵铠院士率领的专家组即飞赴杭州,为“乙克”II期临床试验揭盲。专家的评估意见,将在明年上半年出具。

  此外,国内进入临床试验的还有广州空军医院的两个治疗性乙肝疫苗项目,但目前均不能下任何定论。
  
  制药巨头知难而退

  虽然进展缓慢,但庄辉还是给予治疗性乙肝疫苗相当大的科学肯定。

  “它是一个方向,如果把抗病毒药物和治疗性疫苗联合应用,有可能清除人体内的乙肝病毒。”他说。今年的欧洲会议上,很多国家都报告了他们的研究进展。例如英国牛津大学下属欧森医疗公司(Oxxon Therapeutics)研制的HI-8治疗性乙肝疫苗,在今年早些时候被证明可降低部分乙肝患者的病毒水平。

  可是至今没有一家能成功上市,也没有一家能拿出最终的临床试验结果。事实上,很多国际制药巨头如默克、葛兰素史克和凯龙,10年前就斥巨资投入该领域研究,而近些年纷纷“抽身”而去,知难而退。

  斯坦福大学医学院外科教授、亚裔肝脏中心执行主任苏启深认为,这些实力雄厚的大药厂之所以放弃数十亿美元的市场,原因是看不到成功的曙光。

  “如果你想投资,我劝你还是不要考虑这个领域。”他半开玩笑地说。

  在他看来,治疗性乙肝疫苗并不是一个新概念,今天只不过是用一些新技术去攻克某些难关。但是它的理论似乎充满矛盾:你的免疫系统已经向病毒投降了,又怎么刺激它变聪明,去“反扑”这个病毒呢?

  “这个研究的目标界定也很模糊,它是压制病毒复制,还是清除病毒?也许它对病毒水平很低的患者有一些效果,但对于那些患病期很长的高病毒水平患者,很难想象有什么成效。”

  苏启深的另外一个身份是美国食品药品管理局(FDA)审核委员。他介绍,若要通过FDA的市场准入标准,治疗性乙肝疫苗至少要同时满足三个条件:降低转氨酶水平,改善肝损伤状况,足够安全。

  而且,FDA还要考虑疗效,如果仅仅改善10%,基本不会通过,“因为你的效果还不如目前这些抗病毒药物好。”

  这一点,和SFDA的理念似乎不同。在后者看来,药物具有互补性。多一种药,医生和病人可以有更多选择。如果病人出现了耐药性或者过敏性,还有别的药物可以代替,新药并不一定要超越旧药。
  
  治疗的临界点

  成都的乙肝疫苗会议之所以“忽视”治疗性乙肝疫苗,或许正是不愿让乙肝患者或者病毒携带者产生“一夜脱贫”的幻想。在相当长的时间里,这个庞大的人群依然要日复一日地和病毒搏杀。

  中华医学会在2005年12月10日发布的《慢性乙型肝炎防治指南》中,突出强调了抗病毒治疗的重要性。

  “以前有很多患者不知道抗病毒治疗,他们吃一些保肝药、降酶药,白花了很多钱。”庄辉说。

  在美国上市的四种口服抗病毒药物,SFDA已经准入了拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦,第4个药物“替比夫定”可能会在明年拿到批文。虽然它们不能完全清除病毒,但可以有效防止肝硬化和肝癌。

  美国的临床发现,一些出现肝硬化的患者,在服用这些药物后竟然有所好转。此前,肝硬化一直被认为不可逆转。

  “它们的副作用也比干扰素小,而且对绝大部分亚裔患者来说,他们的感染期长,病毒水平高,干扰素基本上没有效果。”苏启深说。

  他列举的几个数据是,抗病毒治疗能让20%美国白人得到根治,不过他们大多是在成年期才感染病毒,携带病毒的时间很短。而很多中国人从母体出来就携带了病毒,如果等到发病再去服用药物,“阴转”的机会小于0.5%。

  然而,并不是每个乙肝病毒携带者都必须立即进行抗病毒治疗。不管是《指南》还是美国的临床经验,都特别指出实施治疗必须参照的一个临界点:转氨酶水平。而且一旦服药,就要做好终生坚持的准备。

  其中的道理很简单,很多人的身体里病毒水平很高,但由于免疫系统比较平衡,不会出现肝损伤的情况,不规范服药反而会打破这种平衡。

  另一个常见的错误,发生在母婴传播环节上。对于乙肝阳性孕妇,《指南》给出的权威建议是:母亲不一定需要抗病毒治疗,但新生儿除接种乙肝疫苗外,还需注射乙肝抗体以中和已进入体内的病毒。

  “现在有很多医院只给母亲注射抗体,而此时新生儿的免疫长城尚未建立。”庄辉说。
  
  正确的免疫策略

  没有人否认,我国是世界上头号“肝炎大国”。2002年全国第三次乙肝血清流行病学调查显示,一般人群的乙肝病毒流行率为9.09%。这意味着,我国乙肝病毒携带者的数量达1.2亿,其中慢性乙肝患者为3000万人。

  惊人的数字背后,掩盖了一个小小的进步:和1992年第二次大普查相比,10岁以下儿童的乙肝携带率有明显下降。

  今年是第四次全国性乙肝大普查。中国疾病预防控制中心(CDC)病毒病研究所目前已经采集了2万人份的血清,数据分析工作正在加班加点地进行。据庄辉估计,此次流调的结果将在数量上呈现进一步下降的趋势。

  从1992年开始,我国对新生儿开始实施乙肝疫苗免疫管理,当时的疫苗接种费还是由家长承担。到了2005年,新生儿接种乙肝疫苗已经完全免费。

  第三次流调结果证明了免疫策略的有效性———新生儿疫苗接种率越高的地区,儿童及青少年的乙肝病毒携带率越低。

  “对于没有感染过病毒的人群,乙肝是一种完全可以用常规疫苗来预防的疾病。”苏启深说,“只要三针,OK一生。”

  小样本的流调已经证实了庄辉的预测。11月16日,北京市疾病预防控制中心张卫博士报告了覆盖北京市18个区县的最新流调结果。在随机抽检的5084人中,乙肝病毒携带者只有177人,而5岁以下儿童里,没有发现一例病毒携带者。

  据此推算,北京市全人群的乙肝病毒携带率为3.48%,5岁以下儿童则小于1%。

  “这是非常了不起的工作。在奉行免疫策略方面,北京为西部边远地区树立了榜样,并已经从中受益。”庄辉说。

  和艾滋病一样,乙肝也是血源性传染疾病,母婴、血液、无防护的性交是其主要传播途径,而共餐、共饮、握手,甚至“不把对方咬破”的接吻则不会传播病毒。一个出人意料的数据是,乙肝病毒的传染性是艾滋病病毒的100倍。

  正是这种强大的传染性,造成了巨大危害:我国每年有33万人死于因乙肝诱发的病变。这个数字,远远超过艾滋病和禽流感的死亡人数。但是显然,由于宣传的力度和外来的压力,政府对后者更为重视。

  (P1189131)

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