国外5种正在临床研究的乙肝新药

人民网>>经济>>中国医疗前沿>>《中国医疗前沿》第06期

1、Clevudine (L-FMAU)

倪庆桂 译

　　通 用 名：Clevudine (L-FMAU)

　　研发进展：III期临床

　　研发公司: 韩国Bukwang公司

　　作用机理：抑制HBV DNA聚合酶

　　适 应 症：乙型病毒性肝炎

　　简介：

　　Clevudine (L-FMAU)是嘧啶核苷酸类似物，韩国Bukwang公司正在将其作为抗HBV药开发。Clevudine通过磷酸化形成三磷酸盐，从而抑制HBV DNA聚合酶。目前在进行III期临床研究。

　　在体外试验中，clevudine与 emtricitabine, lamivudine, DAPD, adefovir dipivoxil 和 penciclovir具有协同作用。给成年美洲旱獭，静脉注射25mg/kg clevudine，半衰期（t1/2β）为7.2小时，总清除率（CL）为0.23lhr/kg，稳定态分布体积（Vd）为1.0 l/kg。单剂量经口给药25mg/kg，生物利用度为25.5%。对4个慢性携带WHV的旱獭，给予10mg/kg/day的clevudine共12周，与对照组相比，病毒复制被快速、显著地抑制；治疗后2周，血清WHV DNA下降1000倍，再之后则不能测出。通过药物治疗的旱獭，血浆WHV DNA的起始t1/2是17hr；在治疗末，与治疗前和对照组相比，肝WHV DNA复制量下降10倍。未发现任何毒性。10mg/kg/day 治疗后36周，仍未测到病毒。大鼠经口给药的生物利用度为59-64%。

　　在12名志愿者中进行I期剂量爬坡试验，口服clevudine的剂量为 150-1200mg。在剂量600-1200mg,耐受性良好。口服剂量300mg时，Cmax、AUC和t1/2分别是1.12μg/ml, 5.4μg?hr/ml和11.6hr。

　　在对乙肝病人的II期临床试验中，对clevudine + emtricitabine联合用药的病人，有74%未测出HBV DNA，而单用Emtricitabine则为65%。在对32名慢性HBV感染病人进行的剂量爬坡试验中，这些病人在6个月研究中没有经过干扰素（IFN）的治疗，给予clevudine 10-200mg/day共4周，随后停药并随访直至28周，结果HBV DNA水平降低。在Clevudine治疗4周期间，降低最明显(降低2.5-3.0 log copies/ml)；可是28周后，HBV DNA水平仍处于基值水平以下。治疗期间无任何严重的不良反应，治疗后发现4例不良反应，但认为与治疗无关。Clevudine的t1/2为40h，以原型从肾脏排出。正在准备在中国进行III期临床试验，为期48周，遴选200名以上病人参加。他们将接受clevudine 30mg/d 24周，随后10mg/d 24周的治疗。在韩国进行的2个独立的24周III期临床试验结果表明，在HBeAg(+)和HBeAg(-)病人中，clevudine可减少病毒量到测不出的水平，降低的幅度分别为59 and 92%。

2、EHT-899

王婷 译

　　通 用 名：EHT-899

　　研发进展：II期临床

　　研发公司：美国Enzo Biochem公司

　　作用机理：免疫调节剂

　　适 应 症：乙型病毒性肝炎

　　简 介：

　　EHT-899是一种含乙型肝炎病毒（HBV）病毒蛋白的专利制剂，由美国Enzo Biochem公司作为免疫调节剂开发，用于治疗HBV病毒感染，目前在临床II期研究阶段。EHT-899也可能对移植物抗宿主疾病（GVHD）有效。

　　临床前试验表明，在灵长类感染HBV试验中，在感染后口服EHT-899能够改善肝脏病理学特征，并使肝酶回到正常水平。在感染前给药，受试动物没有发生肝脏病理改变，肝酶水平保持正常。在小鼠试验中，无胸腺小鼠接种人肝癌细胞，随后注入从已被EHT899免疫调节小鼠中提取的免疫细胞。结果发现，口服EHT-899完全抑制了HBV相关的肝癌发生，并且降低了肿瘤生长导致的死亡率，而空白对照组，死亡率为100%。EHT-899对移植物抗宿主疾病的动物试验在进行中。Enzo Biochem 公司申请了EHT-899多项专利，包括技术、产品和治疗方法。

　　在治疗慢性HBV感染的I期临床试验中，１５名受试患者接受了口服治疗。试验结果表明EHT-899在80％的患者中改善了肝脏炎症程度，降低病毒载量和肝酶水平。Enzo Biochem 公司获得了以色列-美国联合工业研发基金会的基金资助，用于扩大EHT-899的I期临床试验.

　　Enzo Biochem 公司于2002年10月16日宣布其慢性乙肝炎治疗药EHT899多中心、公开、随机的II期临床试验已经完成。在以色列耶路撒冷哈达萨大学医院进行的HBV双盲II期临床试验中，42名受试患者接受了EHT899口服治疗，每周三次，为期20到30周，并随访20周。试验结果显示75％的感染患者在活组织检查、HBV病毒载量、肝酶和肝组织学这些主要参数中，有1个以上的参数得以改善。其中58％的患者活组织检查评分得以改善；46％的患者HBV病毒含量下降、肝功能检查指标好转；33％的患者肝脏神经炎症评分也改善。在整个试验进程中，所有患者对该药的耐受性均较好。进一步的II期临床试验在正在进行中。

3、HepeX-B

陈峻崧 译


　　通 用 名：HBV-Ab(XTL)17 + HBV-Ab(XTL)19

　　研发进展：II期临床

　　研发公司：以色列XTL生物制药公司

　　药理作用：针对乙肝病毒的单克隆抗体。

　　适 应 症：预防和治疗乙型肝炎

　　简介：

　　HepeX-B是由2个人源单克隆抗体的复合物（HBV-Ab(XTL)17 和 HBV-Ab(XTL)19）组成，由以色列的XTL生物制药公司研发，用来治疗乙型肝炎，目前在II期临床研究阶段。

　　在英国进行I期临床试验，在12名志愿者中开展了ADME（吸收、分布、代谢和排泄）研究。在单次注射10mg HepeX-B后HBV抗体Cmax >3500 mIU/ml。在接受HepeX-B 0.26-40mg单剂量注射的15名志愿者中，其中11名接受小于9mg HepeX-B注射的志愿者显示无反应。另外其余4位接受30-40mg HepeX-B注射的志愿者显示8小时后HBV DNA水平下降2.5倍。剩下的12名志愿者接受HepeX-B 10-80mg/周注射4次，11名志愿者出现明显的HBV DNA水平下降（平均下降2.8倍）。在I期临床的全部27名志愿者都表现出了良好的耐受性。

　　在以色列和美国，联合拉米夫定开展了HepeX-B 的IIa期临床试验。在62名乙型肝炎慢性患者中进行了12个月剂量范围内的治疗。首先在为期一个月的HepeX-B诱导治疗后，在完成3个月治疗的患者中，有48名乙型肝炎患者中的乙肝表面抗原水平下降了30～80％。在欧洲、以色列和美国，联合拉米夫定开展了HepeX-B 的IIb期临床试验。在45名接受肝移植后预防再感染的乙型肝炎患者中进行安全性和疗效的评价。HepeX-B 以20和40mg两个剂量（每月一次）进行输液治疗后，这些病人中没有发现明显的乙肝病毒再感染症状以及较少的副反应。在进行HepeX-B +拉米夫定治疗方案的患者中，有59％（23/39）的病人在诱导期没有检测到HBV DNA水平的复制，相比较单用拉米夫定组的患者这个比例只有50% (4/8)。10-409mg/月维持剂量不够使治疗效果延长。

　　HepeX-B 的III期临床试验方案已经准备完成（截至2005年12月）。

4、Remofovir(瑞莫夫韦)

郁敏 译


　　通 用 名：瑞莫夫韦

　　研发进展：临床II期

　　研发公司：美国Valeant公司

　　药理作用：RNA指导的DNA聚合酶抑制剂

　　适 应 症：乙型病毒性肝炎

　　简 介：

　　瑞莫夫韦是阿德福韦的活性前药，用于治疗乙肝。由Metabasis Therapeutics公司原创，后由Valeant受让，目前正在进行II期临床研究。瑞莫夫韦是利用了Metabasis公司拥有的HepDirect肝靶向技术所开发。由于它具有特别的肝靶向性有望增强阿德福韦的治疗指数并避免肾脏毒性。

　　在临床前研究中，比较了大鼠口服放射性同位素标记的瑞莫夫韦与阿地福韦酯，结果观察到在肝脏瑞莫夫韦放射性是阿地福韦酯的3倍，而在肾脏前者的放射性则仅有后者的1/6。在微粒体、细胞和体内代谢研究中，研究结果表明瑞莫夫韦是通过细胞色素P450同功酶CYP3A4催化进行羟化反应而产生活性的。

　　在随机、安慰剂对照和双盲的临床I期试验中，45例感染HBV并且HBV DNA病毒载量每毫升大于3百万copies的患者， 每天口服5、10、20 和 30mg瑞莫夫韦28天，结果中位log HBV分别下降了1.64、2.48、2.72 和2.66，而安慰剂组下降了0.03。在所有患者的研究中，包括安慰剂组，上呼吸道感染是最常见的副作用（30%）。没有因为剂量限制性毒性（DLTs）或与治疗相关的原因停止用药。在安全性上没有发现剂量相关的趋势。在加拿大和美国的40例成人慢性HBV感染患者临床试验中，每天口服5、10、30 和 60mg瑞莫夫韦28天，结果中位log HBV分别从基线下降了2.13、2.60、2.53 和 2.97。瑞莫夫韦快速吸收并转化为PMEA中位Tmax为1hr。在口服瑞莫夫韦1天和28天，瑞莫夫韦和PMEA两者的Cmax 和 AUC都随剂量增加。在28天，瑞莫夫韦和PMEA的 t1/2 分别为29-39 和 4-14hr。没有非预见性的副作用发生。在健康志愿者增加单用剂量的研究中，口服10、30 和 60mg瑞莫夫韦组（受试者分别为6、12 和 6例）与安慰剂组（4位受试者）比较，发生副作用例数分别为3、 6 和 0，而对照组为5例。

　　在48周随机、开放和多剂量的临床IIb试验中，新加坡、南韩、台湾和美国的242例HBV患者每天口服瑞莫夫韦5-30mg与每天口服阿地福韦酯10mg进行比较，结果30mg瑞莫夫韦使HBV DNA下降5.54log， 而10mg阿地福韦酯为4.19log。瑞莫夫韦10-30mg与阿地福韦酯进行比较，病毒载量的减少有统计学显著差异。5、10、20和30mg瑞莫夫韦可分别使病毒载量和病毒DNA水平降低45、63、56和71%，而阿地福韦酯是36%。瑞莫夫韦具有很好的耐受性，且无严重不良反应。

　　临床III期试验有望在2006年进行。

5、Telbivudine

宋婷婷 译


　　通 用 名：Telbivudine

　　研发进展：注册前

　　研发公司：瑞士Novartis公司

　　作用机理：DNA指导的DNA聚合酶抑制剂

　　适 应 症：乙型肝炎

　　简介：

　　Telbivudine是一种L-核苷类似物，由Idenix (现Novartis)开发，用于治疗乙型肝炎病毒感染。

　　对16位健康志愿者进行了I期临床研究，分别接受telbivudine 每日200mg 7天，随后telbivudine 每日200mg 和拉米夫定每日100mg 联合用药7天；或者拉米夫定每日100mg7天，随后拉米夫定每日100mg 和telbivudine 每日200mg联合用药7天。telbivudine与拉米夫定之间没有明显的相互作用，联合用药安全，并能很好耐受。

　　16位健康志愿者进行的第二个I期临床研究，分别接受telbivudine 每日600mg14天，同时服用阿德福韦酯每日10mg 7 天； 或者接受阿德福韦酯每日10mg/day 7天，随后阿德福韦酯每日10mg与telbivudine每日 600mg联合用药7 天。联合用药没有明显的药代动力学相互作用，安全并能很好耐受。在为期4周的剂量爬坡I期临床研究中，telbivudine呈两期迅速清除病毒，第二期的病毒量下降是剂量依赖性的。

　　对104名分别来自加拿大、法国、香港、新加坡和美国的104名患者进行了II期临床研究，比较拉米夫定和拉米夫定联合telbivudine。

　　在第一年中，每日口服telbivudine 600mg，使乙型肝炎病毒（HBV）载量下降6log。telbivudine组86%的患者谷丙转氨酶（ALT）水平恢复正常，拉米夫定组为63%。在血清中检测不到病毒的患者比例为， 600mg telbivudine组61%，联合用telbivudine 400-600mg 和拉米夫定 100mg组为49%，单用拉米夫定100mg组为32%。在第二年中，telbivudine 组71%的患者血清中检测不到HBV DNA水平，拉米夫定组为32%。血清ALT水平正常，Hbe抗原血清转化，和治疗失败率在两组中的比例分别为，telbivudine 组81, 38和4.5%, 拉米夫定组 47, 22 和 21%。24周后Telbivudine组将近70%的患者血清中HBV DNA水平<1000 copies/ml，拉米夫定组为33%。Telbivudine没有安全性问题。在随机、安慰剂对照，剂量上升的II期临床研究中，telbivudine 400mg 用28天，使病毒减少了8000倍，HBV DNA水平从基线减少了3.6log。

　　在20个国家对1367名慢性乙肝患者进行了III期临床研究，比较telbivudine 600mg和拉米夫定 100mg，HBe阳性和阴性患者的治疗反应率分别为，telbivudine组75和75%，拉米夫定组67和77%。该治疗反应是指病毒抑制（血清HBV DNA <100000 copies/ml）并且肝功能改善（ALT水平正常），或病毒抑制并且HBe抗原转阴。第一年HBe阳性和阴性患者中HBV DNA 减少分别为，telbivudine组-6.5log 和-5.2log，拉米夫定组-5.5log 和-4.4log；HBe阳性和阴性患者中HBV DNA清除率分别为，telbivudine组60和80%，拉米夫定组40 and 71%。在第一个24周，大多数telbivudine治疗病人HBV PCR阴性，在一年时95%的病人保持阴性。与拉米夫定比较，Telbivudine引起的病毒抵抗和治疗失败少，ALT上升更少。HBe阳性和阴性患者中肝组织学改善率分别为，telbividune组65和67%，拉米夫定组56 和66%。在中国对332名慢性乙肝患者进行了随机、双盲、双对照III期临床研究，290名为HBe抗原阳性患者，telbivudine组HBV DNA减少6.22log，拉米夫定组减少5.4log。70%的telbivudine组患者检测不到病毒，拉米夫夫定组为43%。治疗反应率telbivudine组87%，拉米夫定组64%。telbivudine组和拉米夫定组比较，ALT正常的比例分别为89%和76%，HBe抗原转阴分别为31%和20%，HBe阳性患者血清转化率分别为25%和18%，药物抵抗率分别为4.5%和10%。Telbivudine安全性好，副反应发生率低，鼻咽炎、上呼吸道感染、疲劳是最常见的副反应。

本站注：Telbivudine目前已在瑞士获得许可，详见： 巴塞尔Sebivo(替比夫定)在瑞士获得批准