国内抗乙肝病毒治疗综述及Adefovir介绍

　　治疗乙型肝炎I类新药、新一代核苷类药物——阿地福韦酯

　　（原料药、片剂、硬胶囊剂）

　　乙型肝炎严重危害人类健康

　　 乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的一种严重的世界范围内危害人类健康的疾病，据统计，世界上大约有3.5亿HBV慢性携带者。每年大约有100万人死于HBV引起的疾病。在我国每10人中就有一人携带乙肝s抗原（HBsAg），目前全国约有1.2亿人是乙肝病毒携带者，现患乙肝2800万，现患率为2770/10万，累计现行和既往的，中国有一半以上的人口经受HBV感染，占全世界肝炎的80%。而且三分之一的人会演变成慢性肝炎、肝硬化或肝癌，世界卫生组织（WHO）已把乙型肝炎列为世界第九死因。

　　HBV携带者的母亲可以通过垂直传播给婴儿，婴儿时期感染HBV者，90%以上受染成为慢性HBsAg携带者，影响下一代的健康成长，危害极大。

　　已确认的6种肝炎病毒中，乙型和丙型肝炎危害性最大，易转化为慢性肝炎，也是肝硬化和原发性肝癌的直接诱因。1998年全世界有200万人死于这两种肝炎病毒引导起的肝癌，中国也有30万人死亡。

　　乙型肝炎的药物治疗

　　目前乙型肝炎的治疗，采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗，但抗病毒治疗是其中最主要的治疗措施。在临床工作中观察到，乙型肝炎病人仅有肝功能如ALT的好转或恢复正常，而HBV并未消除，此类病人极易复发，而且不能阻止肝脏病变的发展。因此，用抗病毒治疗来清除HBV是根本的治疗措施。抗HBV药物有干扰素、核苷类似物(nucleoside analogues)和免疫调节剂。在美国，干扰素和拉米夫定是目前唯一批准用于治疗乙肝的药物。

　　治疗有效的定义为：

　　用非pCR技术检测，HBV DNA从血中持久清除，HBeAg阴转、出现抗HBe，ALT值降至正常。当感染由复制期转为整合期时，通常的结局是缓解而非治愈。

　　有效治疗的目标是：

　　1. 抑制病毒复制和清除病毒；

　　2. 减轻症状；

　　3. 减轻炎症，改善肝功能；

　　4. 预防进展为肝硬化和肝细胞癌；

　　5. 提高病人的生存率。

　　干扰素

　　干扰素有α、β、γ一种，分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生。具有抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节活性。用于病毒性肝炎治疗的主要是干扰α素。是目前国内、外公认治病毒性肝炎有效的药物。

　　干扰素α治疗乙肝，只是抑制HBV复制，而不是清除HBV。最近一项15个研究的荟萃分析，评价了干扰素的疗效。与未治疗的对照组相比，HBsAg阴转率高6％，HBeAg阴转率高21％。HBV DNA阴转率为20％(检测阈为1.5～30.0pg/ml或50～100万拷贝/ml)。如用PCR检测，则HBV DNA阴转率将降低。干扰素每日5MU或10MU每周3次或隔日1次是较好的治疗方案。大剂量干扰素比小剂量更有效，但副作用也增加。治疗6个月不比3个月更有效。女性疗效比男性好，中国病人的有效率较低。在肝硬化病人中，病情较严重者(Child－Pugh B或C级者)疗效差。

　　目前在国外上市的聚乙二醇干扰素有聚乙二醇干扰素α2a(pegasys)和聚乙二醇干扰素α2b(PEG Intron A)两种，治疗慢性乙肝的临床试验正在国内、外进行中。

　　核苷类药物

　　 核苷类药物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。核苷类似物主要通过病毒产生的胸腺嘧啶核苷激酶，使之磷酶化成为三磷酸核苷类似物，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性；并与核苷酸竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的复制受到抑制而发挥抗病毒作用。

　　80年代曾进行试验的阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韦、齐多夫定因疗效不佳，毒性反应大，在国外已不再用于治疗乙肝。

　　近几年开发的拉米夫定(Lamivudine)、法昔洛韦(Famciclovir)、洛布卡韦(Lobucavir)、阿地福韦(Adefovir Dipivoxiil) 、FTC(二脱氧氟硫代胞嘧啶)、 FMAU(氟甲阿糖尿嘧啶)、 FDDC(氟二脱氧胞嘧啶)、 BMS 200475(环氧羟碳脱氧鸟苷)等多种核昔类药物，对 HBV有明显的抑制作用。

　　1. 拉米夫定(Lamivudine，二脱氧硫代胞苷，3TC)

　　是目前研究最多的抗病毒药物，迄今在全球范围内已有 2000余例进行了 Ⅱ期和Ⅲ期的临床试验，其中最大系列、服药最长是在我国大陆(429例)和香港、台湾、新加坡(358例)，服药达1—2年以上。香港等地的研究对治疗前后作了肝活检。总的来说，服用拉米夫定100mg/d,于2— 4周时血清 HBV—DNA水平明显下降，12周时 HBV—DNA累计阴转率达90％以上，52周时持续 HBV— DNA阴转率为 80％，ALT持续复常率为 60％， HBeAg／抗HBe血清转换率为 5— 8％。在第 52周时肝活检复查，肝脏坏死炎症程度明显改善，肝纤维化的进展也比安慰组为少。慢性乙型肝炎病人应用拉米夫定长期治疗后，乙肝病毒(HBV)由于选择作用，出现病毒的变异，Ⅰ型 YMDD变异（较常见）及Ⅱ型 YMDD变异（较少见）。

　　拉米夫定的不良反应一般较轻，与安慰剂比较无明显差别。也未发生明显骨髓抑制，血清胰酶和肌酶增高的现象。个别病人于停药后可见病情恶化、肝功能失常。迄今有2例于停药数月后死亡，尚不能确定与药物有直接关系。

　　2. 阿糖腺苷(Ara-A)和单磷酸阿糖腺苷(Ara-Amp)

　　 目前Ara-A已淘汰不用，均采用Ara-Amp治疗；不良反应为可有食欲减退，恶心、呕吐腹泻等胃肠道反应。偶可引起白细胞及血小板降低，最严重反应肢痛症，是该药引起的神经肌肉毒性，一般应用上述剂量很少发生。但在治疗过程中须密切观察。

　　3. 泛昔洛韦(famciclovir)

　　 为鸟嘌呤核苷类似物。是潘昔洛韦的前体药，可用作口服。香港报道应用拉米夫定和泛昔洛韦治疗慢性乙型肝炎的疗效对比研究，在治疗12周末，拉米夫定治疗组HBV DNA阴转率78%，而泛昔洛韦组仅为8%。长期应用泛昔洛韦治疗亦可发生HBV变异，与拉米夫定发生交叉耐药。由于泛昔洛韦抗HBV作用弱，而且治疗后亦可发生病毒变异。因此，目前主张与其它抗HBV药物和免疫调节剂联合治疗。

　　 泛昔洛韦不良反应很轻，发生率亦不高。可有头痛、恶心和腹泻等，但与安慰剂相似。此外，有皮疹如荨麻疹、幻觉等精神症状。少数病人有中性粒细胞减少和ALT升高。

　　4. 恩他卡韦(cntacavir,BMS-200475)

　　 为环氧羟炭脱氧鸟苷。治疗慢性乙型肝炎的Ⅱ期临床试验初步证明，此药具有较强的抗HBV作用。亦可治疗对拉米夫定耐药的慢性乙肝病人。不良反应亦很轻。

　　反义寡脱氧核苷酸和核酶

　　反义寡脱氧核苷酸通过在HBV DNA的正反义两链之间形成杂交，而阻断基因的表达。在最近一项研究中，反义寡脱氧核苷酸使Pekin鸭DHBV的复制与基因表达受到长期抑制。核酶代表抑制病毒复制的另一种分子机制，它们是反义寡脱氧核苷酸催化剂，后者能在特定位点切割RNA。

　　免疫调节剂

　　目前抗HBV药物如干扰素和核苷类似物，只能抑制HBV复制，而不能在人体内彻底清除HBV。免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是对HBV的特异性免疫。可以识别和破坏HBV感染的靶细胞，清除HBV。目前用于治疗慢性乙肝的免疫调节剂有胸腺肽、胸腺素(thymosin)α1、左旋咪唑涂布剂、免疫核糖核酸、HBV特异性转移因子和中医中药等。

　　但免疫调节剂的治疗目前还存在不少问题，如人体免疫系统的调节和功能呈网络现象，十分错综复杂，而乙型肝炎的免疫调节和免疫耐受机制，至今尚未完全阐明。而目前免疫检测方法尚不完善，还不能反映人体确切的免疫状态和功能。使免疫调节剂还不能根据人体免疫状态进行针对性治疗。此外，免疫调节剂对慢性乙型肝炎的治疗机制，尤其在人体内调节免疫的机制，还很不清楚。因此，目前免疫调节剂在慢性乙型肝炎中的应用，还缺乏针对性，疗效还不够满意，尚有待进一步研究。目前认为提高针对HBV的特异性免疫功能的免疫调节剂，能更有效的清除HBV。如HBV的S和前S2治疗性疫苗、CTL多肽疫苗、DNA疫苗等，但目前尚在实验和临床研究阶段。

　　病毒性肝炎抗病毒治疗存在的问题

　　 病毒性肝炎的抗病毒治疗，目前存在疗效不够满意，复发率高，有的药物毒性较大和药价昂贵等问题。

　　肝炎病毒为细胞内寄生和复制

　　抗病毒药物在细胞内不易达到有效浓度，因此影响抗病毒效果。同时，肝炎病毒如HBV、HCV除在肝细胞中复制外，还在其它组织如胆管、胰腺、淋巴细胞等细胞中复制。抗病毒药物较易清除血中的肝炎病毒，而组织细胞中的肝炎病毒不易被清除，成为复发的重要原因。

　　肝炎病毒易发生变异

　　肝炎病毒如HBV、HCV等易发生变异，变异病毒常对抗病毒药发生耐药或疗效不好，如HBV前C区变异株感染，干扰素治疗效果差。拉米夫定治疗后的YMDD变异株等。

　　HBV DNA可与宿主细胞染色体DNA整合，整合后的HBV DNA不易被抗病毒药清除。

　　目前的抗病毒药物尚不能彻底清除cccDNA

　　HBV DNA在复制过程中，以cccDNA作为复制的原始模板，而目前的抗病毒药物尚不能彻底清除cccDNA。一旦停药后，cccDNA可以作为HBV复制模板，重新转录复制。成为复发的重要原因。

　　慢性乙型肝炎易形成人体免疫耐受，使抗病毒药治疗效果不佳。

　　对今后慢性乙型肝炎抗病毒治疗的展望，应进一步研制新的高效、低毒的抗病毒药，针对不同的抗HBV的靶位和机制进行药物的联合治疗。如二种抗病毒药联用、抗病毒药与免疫调节剂联用等、抗病毒药导向治疗、基因治疗、治疗性疫苗等均是今后抗HBV治疗研究的重要课题。

　　阿地福韦酯的作用特点

　　阿地福韦双特戊酰氧基甲酯(Adefovir Dipivixil)是腺嘌呤磷酸酯化合物阿地福韦（PMEA）的前药，具有广谱抗病毒活性，可以口服。口服后可迅速水解为阿地福韦。不需要磷酸化即有抗病毒作用。能抑制HBV DNA多聚酶的活性；并能掺入病毒的DNA中，终止病毒DNA链的延长，抑制病毒的复制。对拉米夫定和泛昔洛韦耐药的HBV病毒株，均有很强的抑制作用。

　　阿地福韦的不良反应轻。但剂量超过30mg/d时，可引起肾毒性，值得引起注意。一般推荐剂量为10mg/d。

　　对抗乙肝病毒特效药物

　　在二项随机安慰剂对照实验中，给HBeAg阳性的慢性乙肝患者服用阿地福韦双特戊酰氧基甲酯12周，研究其安全性及抗病毒效果。一项实验为11例ALT正常的患者服用30mg/日的阿地福韦双特戊酰氧基甲酯；另一项实验对39例碱性磷酸酶（ALT）升高的患者每日分别给予5mg，30mg,60mg的阿地福韦双特戊酰氧基甲酯，二项实验中有17例患者每日接受安慰剂。结果发现，与安慰剂组相比。二项实验中所有剂量阿地福韦双特戊酰氧基甲酯均显著降低HBV-DNA水平（P<0.001）。

　　能有效抑制对拉米呋丁产生抗药性的乙肝病毒

　　拉米呋丁在临床使用过程中存在反跳现象，而服用阿地福韦双特戊酰氧基甲酯的患者，其表面抗原的转阴率更高，反跳率较低。

　　美国Yang 等报告，慢性乙型肝炎（CHB）患者接受阿地福韦(ADV)治疗2年，发生的HBV聚合酶变异与ADV耐药无关。

　　据报道，用ADV治疗60周，患者没有出现HBV耐药变异。而用拉米夫定治疗1年，有14％～32％病人出现HBV拉米夫定耐药株，用拉米夫定治疗4年，耐药株增至67％。Yang等对39例CHB患者进行了一项长期开放性研究，每天应用ADV 10 mg～30 mg，观察其安全性和疗效，并监测用ADV治疗近2年的该组患者，ADV耐药变异株的出现情况。

　　结果显示，48周标本基因型分析显示，8例患者有18个氨基酸被替换。72周以上标本基因型分析发现，5例患者有12个氨基酸被替换。其中1种替换（K587R）发生在第128周，位于HBV聚合酶保守区。具有T402N、Y474C、V521M、E566D或Y593H中一种变异的5种HBV变异株都对ADV高度敏感。具有K587R的病人，在124周未检测到HBV DNA（< 400拷贝/ml），表明K587变异与ADV耐药性无关。此外，在48周出现T402N、Y474C、E566D或Y593H变异的4例病人，病毒载量持久抑制(< 400拷贝/ml)超过76周。出现V521M变异的患者在48周可检测到HBV DNA，但HBV DNA比基线减少3个log10。慢乙肝病人的HBV DNA水平和体外表型资料都提示，这6种变异与ADV耐药无关。

　　安全性高、副作用小

　　迄今为止的实验中，阿地福韦双特戊酰氧基甲酯显示了较小的毒副作用，服用阿地福韦双特戊酰氧基甲酯持续15-21个月不等，10mg组与30mg组对HBV-DNA水平的降低并没有明显的差别，15个月的治疗中，患者对阿地福韦双特戊酰氧基甲酯的耐受性较好。

　　阿地福韦双特戊酰氧基甲酯应用前景

　　1985-1992年在国内外上市的6种干扰素，自1993年以来均已扩大适应证用于治疗乙型，1996年α-干扰素的世界销售额为17.0亿美元，其中35%用于治疗病毒性肝炎。

　　Glaxo-Wellcome公司将HIV逆转录酶抑制剂拉米夫定扩大适应证用于治疗慢性乙型肝炎，1998年12月获加拿大和美国FDA批准，并已在中国和菲律宾、泰国、巴基斯坦和香港等乙型肝炎高发区获准上市。1998年四季度此适应证的销售额为400万美元，1999年上半年度为0.78亿美元，预计3-4年内销售额将增加至3亿美元。

　　美国SciClone公司开发的免疫调节剂α胸腺素（Zadaxin）治疗慢性乙型肝炎，自1997年上市以来，已先后被中国、意大利、斯里兰卡、文莱等近20个国家批准使用，1998年的销售额近1亿美元，预计2003年可达到2.5亿美元。

　　80年代以来，国外已上市的20多种甲肝和乙肝血源疫苗或基因工程疫苗以及各种复合疫苗，在1996年世界总销售额为14.8亿美元，2000年达25亿美元。

　　肝炎药物市场是我国医药工业最重大的市场之一

　　一旦感染上肝炎，就必须长期不间断服药，我国每年对症治疗各种病毒性肝炎所需医疗费用约300－500亿元人民币；高额的用药费用给国民经济和社会发展带来了巨大压力, 如何预防和治疗肝炎成为当今世界重要的医学课题。

　　国产核苷类抗病毒药物还未形成规模，与国际市场反差巨大

　　我国临床使用的肝炎治疗药，植物药及中成药占70%以上，产值和销售额难以统计，获得国家中药行政保护的几种主要中成药如长沙九芝堂乙肝宁，通化白雪山复方益肝丸和东宝集团的肝泰片等1997年的销售额都在7000万元以上。化学合成药都是生产多年的老品种，也是临床使用的常规保肝药物。

　　据统计，1992-1995年核苷类抗病毒药在世界抗病毒药销售总额所占的份额均在94%以上，其中阿昔洛韦和齐多夫定在这4年中的销售额均进入世界最畅销药品的前50名，两个品种销售额之和分别占当年核苷类抗病毒药销售额的80.0%、77.9%、81.2%和87.4%。随着阿昔洛韦专利期满及上市了若干疗效较好的核苷和非核苷类抗病毒新药， 2000年核苷类抗病毒药销售额的年均增长率约10-12%，在抗病毒药销售总额中所占的比率下降至60-65%。

　　中国投产的14个抗病毒药中有11个核苷类抗病毒药（78.6％）。聚肌胞（poly I:C）是我国仿制的聚核苷酸药物，具有广谱抗病毒活性，曾用于治疗疱疹病毒、呼吸道病毒感染和乙型肝炎等，但疗效并不显著，国外至今尚未批准上市。其它10个是碘苷、利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦、伐昔治韦、泛昔洛韦、阿糖胞苷、安西他滨、阿糖腺苷和单磷酸阿糖腺苷等。

　　1991-1995年我国生产的核苷类抗病毒药只有阿昔洛韦和利巴韦林的产量达到吨级规模，这两个产品5年累计生产270t，约占全国抗病毒药总产量的6.8%。1996-1998年阿昔洛韦累计生产27.6t，利巴韦林为480t。两者总和约占全国抗病毒药总产量的17%左右。而1998年阿昔洛韦和利巴韦林的实际产量已分别达到100t和600t，应占全国抗病毒药总产量的50%，1996年及1999年获得新药生产批准文号的伐昔洛韦和泛昔洛韦，预计在投产后3-4年内的产量也能达到吨级规模。由于新药制剂的销售价格高于老产品， 1998年核苷类抗病毒的总产值将超过15亿人民币，年增长率为15-18%。

　　阿地福韦酯将改变国内乙型肝炎治疗药物市场格局

　　目前我国使用较多的肝炎用药（化学药物），大多为工艺改进的药物或进口药物，治疗肝炎的效果或不甚理想，或价格偏高，加剧了患者的用药负担。寻找疗效确切，副作用小，价格合理，适合中国国情的抗HBV药物已成为当今医药学界一项迫切任务。

　　由美国迪维生化医药技术开发公司北京代表处研制的Adefovir Dipivixil已向国家SDA申报了临床试验。相对该公司所使用的进口原料，我们具有原料开发和生产成本较低这一优势，上市后，可相应的减少治疗费用，在一定程度上减轻患者负担，减缓国民经济和社会发展的巨大压力。

　　 阿地福韦双特戊酰氧基甲酯研究动态

　　该药在国外由Gilead公司开发，目前还未获得任何国家的上市许可，美国迪维生化医药技术开发公司北京办事处已在国内进行了阿地福韦双特戊酰氧基甲酯的临床申请（使用的为国外原料、制剂）。

　　虽然国内有数家研发公司正在进行该药的研发，但未见开发成功的报道。

　　我公司目前已完成药学研究，正在进行药理毒理研究，2002年下半年将申报临床。