乙肝抗病毒治疗需要重视肝纤维化评估

【专家视点】乙肝抗病毒治疗需要重视肝纤维化评估

　　作者 南方医科大学南方医院感染内科 陈永鹏

　　乙型肝炎是我国威胁人民群众健康的主要疾病之一，尽管目前已有包括干扰素、多种核苷（酸）类口服药物在内的抗病毒治疗药物，已有的研究数据表明，4-5年的核苷（酸）类口服药物治疗仅使约50%患者获得“大三阳”转换为“小三阳”疗效，意味着另外50%的“大三阳”患者在接受6-7年的口服抗病毒治疗后仍无法获得满意疗效而停药，而长期治疗及其相应的潜在耐药所带来的经济负重、精神压力使部分患者、尤其是年轻、有生育愿望患者有了停药的迫切希望；然而，绝大多数未出现“小三阳”转换的患者停药后必将出现肝炎复发，少数病例因停药后肝炎复发而导致肝衰竭，极少数患者甚至出现病情不可逆转。对于“小三阳”患者而言，目前的核苷（酸）类药物似无可靠的停药标准，意味着长期治疗的必要性。

　　其实，乙型肝炎威胁人民群众健康的主要根源在于肝硬化及其可能发生的肝癌，国内《乙型肝炎管理指南》明确指出：乙型肝炎治疗的首要目标是阻止肝硬化、肝癌及其死亡。已有的乙型肝炎自然史研究表明：慢性乙肝病毒感染者总体肝硬化发生率为30%，乙肝病毒非活动性携带者的肝硬化年发生率低于0.1%，“大三阳”、“小三阳”乙型肝炎患者的肝硬化5年累积发生率分别为8%、13%；意味着并非所有的乙肝病毒感染者都将面临肝硬化威胁而需要接受抗病毒治疗。那么，哪些乙肝病毒感染者需要接受抗病毒治疗以阻止肝硬化、肝癌发生？

　　我们也常常遇到面临生育“任务”的女性患者期望的眼光：我可以怀孕吗？也不乏怀孕过程中出现肝炎活动的“准妈妈”焦急的眼神：我和我的宝宝安全吗？对此，医生做出的决策需要考虑到以下因素：孕妇的肝脏在肝炎活动状态下是否足以保障母婴平安？目前尚无人类研究证明乙肝口服药物对胎儿发育的绝对安全，孕妇的病情是否需要接受口服抗病毒药物治疗以防止肝衰竭出现？

　　回答上述问题的依据是什么？患者的肝纤维化状态。肝纤维化是肝硬化发生的基础病变，肝纤维化的持续发展是肝硬化发生的必要机制，但并非所有的肝纤维化都将演变为肝硬化。

　　随之而来的问题是，究竟哪些患者需要及时治疗而不宜随意停药？在我国，肝纤维化诊断分为4期（S1、S2、S3、S4）：S1仅仅是肝脏汇管区有纤维化，对于肝脏无伤大雅；S2是少量的纤维化已经互相连接而形成间隔，这是肝硬化形成的基础，需要警惕；而S3则是这些间隔越来越多，已经破坏了肝脏的正常结构，是肝硬化的前奏，需要及时清理；S4则预示肝硬化的形成，及时清理或许可以恢复肝脏的活力，但少数患者避免不了肝癌、食管静脉曲张等并发症发生。

　　由此明确，治疗前肝纤维化评估对于乙型肝炎患者的管理具有重要的临床指导意义：当患者无法获得理想的抗病毒治疗效果时，S2或更轻的肝纤维化患者是可以考虑停药观察的对象；而未经有效抗病毒治疗而任其发展的肝纤维化S3终将发展为肝硬化，是需要较长时间有效治疗以阻止病变发展的重要对象，不应轻易停药；而肝硬化则是必须长期治疗以减少相应后果的重点对象，此类人群切切不可随意停药；明确存在肝硬化的女性患者应当接受充分抗病毒治疗、获得病情缓解后再考虑怀孕，存在肝纤维化S3或肝硬化的“准妈妈”应当立即接受相对安全的“替诺福韦”或“替比夫定”抗病毒治疗。

　　在现有的医疗手段中，肝穿刺活检是评估肝纤维化“金标准”；然而，如果肝穿刺所取得的标本不足（长度少于2cm），则肝穿刺可能漏诊肝硬化或低估肝纤维化程度（即实际上是肝纤维化S3，但肝穿刺诊断S2或更轻），需要通过增加肝穿刺次数获得足够的标本。B超检查及血液检查可以发现典型肝硬化病例，但无法发现肝纤维化S3及部分早期肝硬化病例。瞬时弹性扫描技术（FibroScan、肝纤维化扫描、肝脏硬度检查等）是基于评估肝纤维化而开发的无创伤诊断技术！在我们近4年的临床经验中，该仪器接近超过70%患者可以确定有无肝纤维化S3而确定是否需要立即抗病毒治疗以尽早控制肝硬化发展，当然，接近30%的患者还是需要通过肝活检了解肝纤维化程度。

　　在我们的经验中，在胆红素正常情况下，肝脏弹性值低于7.5kPa的患者基本上可以排除肝纤维化S3可能性，而对于ALT低于80U/L的病友，肝脏弹性值超过10.6kPa则表明肝纤维化S3的存在，需要立即进行治疗，如果是ALT高于80U/L，则该数据需提高到12.7kPa；而肝脏弹性值高于17.0kPa则可考虑肝硬化存在；此外，对于肝脏弹性值9.4或以上的患者，尽管不能明确是否存在肝硬化或肝纤维化S3，但可以确定存在间隔性肝纤维化(S2)，属于可以考虑抗病毒治疗的人群，如果开始抗病毒治疗，则可不考虑肝活检。对于ALT正常的乙肝患者，肝脏弹性值高于12.0kPa需要考虑肝硬化可能，而高于9.0kPa则应考虑存在肝纤维化S3。

　　此外，没有其他原因可以解释的血小板减少、脾大、白蛋白低于35g/L、凝血酶原时间延长超过3秒，都应该注意排除是否有肝硬化存在，必要时需要进行肝穿刺检查。

　　众多的口服抗病毒药物为抗乙肝病毒治疗提供了更多保障，但必须明确，上述药物并非乙肝治疗特效药物，迄今也不存在特效治疗方法，因而，决定是否抗病毒治疗，并非单纯的根据转氨酶水平及病毒水平，更重要的应当参考肝纤维化状态，综合考虑患者病毒水平、肝纤维化程度、年龄、婚育、经济能力等多方面因素；尤其应用核苷（酸）类药物治疗前，患者应当充分权衡长期治疗的可能收益、经济能力和家庭因素后作出治疗决定。更应当杜绝核苷（酸）类药物“有病治病、无病防病”的极端错误观念。