干扰素α治疗NA经治慢乙肝研究进展

核苷（酸）类似物（NA）在中国慢性乙型肝炎患者中大量应用，其在慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗中发挥重要作用，但同时也造成乙肝病毒（HBV）耐药性变异的难治性病例数急剧上升。发生这种状况的根源，还在于NA和干扰素α（IFNα）抗病毒作用机制的差异，NA仅抑制病毒的合成，而无免疫清除作用，即使发生乙肝e抗原（HBeAg）血清学转换停药后仍可复发，且复发率呈逐年递增趋势，所致NA疗程长且不确定。

尽管NA用药简单，但很多患者难以克服病毒耐药性变异的发生而导致治疗失败。而干扰素α具有抗病毒、免疫调节双重作用（图1），多项研究显示，其可达到停药后的持续免疫清除，相对于NA疗程有限，并可获得较高而持久的HBeAg血清学转换和乙肝表面抗原（HBsAg）清除。

干扰素α的治疗基础

干扰素α直接抗病毒作用

干扰素α的直接抗病毒作用主要是通过干扰素与被病毒感染细胞的细胞膜上的干扰素受体结合，以激活受染细胞内抗病毒蛋白基因、生成抗病毒蛋白mRNA，并且诱导生成多种抗病毒蛋白（AVP）。此类AVP 能够切断病毒mRNA，抑制病毒蛋白翻译，还可能抑制病毒的穿入、脱壳及装配，最终抑制病毒复制。

此类AVP主要包括以下3种。① 2’-5’寡腺苷酸合成酶（ 2’-5’-AS）:通过阻断病毒mRNA转录，从而抑制病毒蛋白的合成；② 蛋白激酶：干扰素和受病毒感染的细胞膜上的受体结合后，干扰素反应基因即被激活，随之激活酪氨酸蛋白激酶（JAKs） ，该酶可使病毒蛋白合成的起始因子α亚基磷酸化，从而使得病毒蛋白合成受阻；③ 磷酸二酯酶：可去除tRNA的pCpCpA末端，从而抑制病毒蛋白的转译。

干扰素不仅可抑制乙型肝炎病毒HBV DNA的复制，减少新的HBV DNA进入共价闭合环（cccDNA）库，同时还可以抑制病毒蛋白的表达，表现为HBV DNA及HBeAg的阴转。

干扰素α的免疫调节作用

有研究表明，干扰素α是组织相容性复合体-1（MHC-1）类蛋白暴露的有效诱导剂，通过增强细胞膜上人类白细胞抗原（HLA）的表达，使免疫活性细胞[如细胞毒性T细胞（TC细胞）]易于识别和杀伤肝炎病毒感染的细胞，并通过细胞因子网络调节白细胞介素1（IL-1）、白细胞介素2（IL-2）和肿瘤坏死因子（TNF）等水平，促进细胞毒性T淋巴细胞（CTL）增殖，激活免疫活性细胞[如自然杀伤细胞（NK细胞）、杀伤性淋巴细胞（K细胞）和巨噬细胞]的免疫活性，从而杀伤肝炎病毒感染的肝细胞，使病毒得以清除。

正是由于干扰素复杂的免疫活性作用，在治疗慢性乙型肝炎的过程中，会出现一过性肝功能损伤。研究发现，HBV 患者肝细胞质中的乙肝病毒核心抗原（HBcAg）具有细胞毒性T细胞（CTL）识别表位，为8~10个氨基酸寡肽，CTL通过识别HLA-1类分子，攻击靶细胞并清除病毒。但在慢性HBV 感染状态下，HBV 多聚酶的终末蛋白可以减低干扰素的抗病毒活性，减少HLA表达、淋巴细胞表达，干扰素γ亦减少。

此外，HBV 的突变也可以逃脱机体的免疫反应。研究显示，慢性乙型肝炎患者自身干扰素相对缺损和（ 或） 处于耐受状态，并需要接受大剂量的外源性干扰素补充治疗。总之，干扰素α的免疫调节作用机理复杂，目前尚在深入研究中。

干扰素α治疗核苷酸类似物经治患者

对核苷（酸）类似物有病毒学应答患者

NA通过抑制HBV聚合酶的活性，抑制乙肝病毒复制而起到抗病毒作用，其广泛用于治疗我国慢性乙型肝炎，但难以实现持久免疫控制。

对于NA治疗后HBV DNA转阴的乙肝患者，加用干扰素α治疗可刺激HBV特异T淋巴细胞应答，改善NA经治患者的免疫功能，以提高其持久免疫控制，而获得安全停药的机会。

因此，NA经治并取得病毒学应答的患者加用干扰素α可提高停药后持久免疫应答率，即HBeAg血清学转换和（或）HBsAg清除，降低停药后复发率。

对核苷（酸）类似物有血清学应答患者

对于NA长期治疗后获得病毒学应答，并获得HBeAg清除或血清学转换的这类患者，可参照指南在巩固治疗后尝试停药，但临床研究表明，即使达到停药标准（即HBeAg血清学转换）并接受了至少6个月的巩固治疗，患者停药后的复发率仍可达78%。

NA治疗实现HBeAg血清学应答的理论基础是NA单药治疗可以取得HBeAg的血清学转换，但缺乏持久免疫控制能力，停药后复发率仍然较高。加用干扰素α治疗是在已有的HBeAg清除或血清学转换的基础上，实现停药后持久应答、安全停药不复发，即停药后持久的病毒学抑制、HBeAg血清学转换及生化学应答，干扰素α是帮助这类患者安全停药的有效治疗措施。

对核苷（酸）类似物耐药患者

接受NA治疗患者的耐药发生率较高，67%的持续NA治疗患者会因为耐药问题而发生病毒学与血清学反弹。这类患者较前两类患者（包括产生病毒学应答和血清学应答患者）的免疫清除能力较差，前期就已发生NA耐药，因此这部分患者治疗难度大，往往需要加大治疗力度。

采用干扰素α联合NA治疗可降低NA的耐药发生率，产生协同抗病毒作用，并有持久的免疫控制能力，但需要更长时间的系统治疗。

核苷（酸）类似物停药复发患者

这部分患者的免疫清除能力介于上述两种情况[包括对NA有病毒学和（或）血清学应答、对NA耐药之间，NA未达停药标准而停药复发和达到停药标准停药复发者，加用干扰素α治疗可实现HBeAg血清学转换，甚至HBsAg清除，达到安全停药的再治疗。

此外，临床研究也证实，对于NA停药后的复发患者，其再接受干扰素α治疗与初治患者的治疗效果相同，可以实现停药后持久应答。