干扰素和核苷类似物联合方案研究进展

PEG-IFN-α 和核苷（酸）类似物是两类主要的抗HBV药物，各有优势，理论上联合应用可以实现优势互补。研究者对两类药物的不同联合方案进行了探索，希望找到可用于临床的最佳方案。总结APASL 2013 的研究报告，我们看到目前联合方案主要分为三种，结果各不相同，具体如下：

　　方案一：初始全程联合

　　泰国朱拉隆功大学Tangkijvanich 等初始联合应用PEG- IFN-α 和恩替卡韦治疗HBeAg 阴性慢性乙型肝炎，并与PEG- IFN-α 单药治疗的疗效进行了对比。在此次APASL年会上报告了中期结果。该研究共纳入76 例初治的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，他们随机接受PEG- IFN- α 联合恩替卡韦治疗和PEG- IFN- α 单药治疗。结果显示，治疗结束时联合治疗组的HBV DNA 检测不到率显著高于单药治疗组；但在HBsAg 水平和HBsAg 清除方面，联合治疗并不优于PEG- IFN-α 单药治疗。

　　方案二： 核苷（ 酸） 类似物序贯PEG-IFN-α

　　华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴教授等开展了一项恩替卡韦治疗后换用PEG - IFN-α 治疗的研究，其目的是在恩替卡韦治疗未获得HBeAg 血清学转换的患者，通过序贯PEG-IFN-α 实现更高的治疗目标同时实现安全停药。结果显示，恩替卡韦序贯PEG-IFN-α 治疗可以获得较继续单用恩替卡韦治疗的患者更高的HBsAg 清除率和HBeAg 血清学转换率。该结果已在AASLD 2012 上报道。

　　此次APASL 2013 上， 宁教授等报告了不同HBsAg 定量对上述序贯治疗方案应答情况的影响。她们通过小样本研究发现， 恩替卡韦序贯PEG- IFN-α 治疗12 周，HBsAg ＜ 200 IU/mL 的患者获得HBsAg 转阴和HBeAg 血清学转换的几率大；HBsAg ≥ 1500 IU/mL 的患者获得HBsAg 转阴和HBeAg 血清学转换的几率非常小。这为核苷（酸）类似物序贯PEG-IFN-α 的治疗方案的具体实施和患者选择或将提供依据，但仍需更大样本的研究验证。

　　方案三：先单用再联合或先联合再单用

　　除了初始全程联合和核苷（酸）类似物转换为PEG-IFN-α 外，还有另外一些研究采用先单用再联合或先联合再单用的方法。其中，一项由来自欧洲和中国的15 家中心参与的国际随机研究（ARES 研究）最引人关注。该研究的48 周结果在AASLD 2012 上已经报告，此次APASL 再次发布。这项研究在HBeAg 阳性患者中，对比了恩替卡韦单药治疗24 周后加PEG-IFN-α 再治疗24周和恩替卡韦单药治疗48 周的疗效。结果证实加用PEG-IFN-α 治疗24 周增加了HBsAg 下降和HBeAg 清除，因此可能提高了恩替卡韦治疗的HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者的停药几率。

　　深圳第三人民医院的Ying-Xia Liu 等在本次APASL 年会上报告了自己的一项随机研究结果。她们对比了PEG-IFN-α 联合恩替卡韦治疗12 周，之后改为PEG-IFN-α 单药治疗36 周的联合方案，与PEG-IFN-α 单药以及恩替卡韦单药治疗高病毒载量HBeAg 阳性患者的疗效。结果显示，治疗4 周、12 周和24 周结束时，联合治疗组的HBV DNA 检测不到率均显著高于两个单药治疗组。治疗24周后，联合治疗组HBeAg 下降水平大于其他两组。

　　荷兰肝病专家Harry Janssen：“目前PEG-IFN-α联合核苷（酸）类似物治疗研究的现状可以概括为以下几点：①迄今，仍无对照试验数据支持PEG-IFN-α和核苷（酸）类似物的初始联合和平行联合可以增加停药后应答率；②核苷（酸）类似物治疗病毒载量下降后有部分免疫功能恢复的患者，可以选择联合PEG-IFN-α治疗；③核苷（酸）类似物应用早期或晚期加用PEG-IFN-α已经获得了令人期待的结果。” 2013-10-15