儿童慢性乙型肝炎治疗现状

中国慢性乙型肝炎(CHB)儿童的自然史不同于其他国家儿童,多为HBV母婴传播,家族聚集,发病以难治性乙型肝炎为多,因此中国儿童CHB抗病毒治疗有其自身特点,决策是否需要抗病毒治疗､什么时机治疗､选择哪种药物､治疗多长时间及可能的获益和不良反应等要牵涉到许多因素,如:儿童的年龄､传播的途径､肝脏疾病的严重程度､药物因素以及肝脏疾病或肝癌家族史｡而且目前批准儿童可用的抗病毒药物十分有限,因此对儿童肝病医生来说选择治疗决策是一个严峻的挑战｡

CHB儿童抗病毒治疗的目标

最大限度抑制病毒复制,减少肝脏炎症坏死,逆转肝脏纤维化,阻止肝脏疾病的活动性进展,从而降低成人活动进展型肝病及晚期重症肝病的发生率｡具体指标是(1)血清ALT的正常化;(2)血清HBVDNA水平检测不到;(3)HBeAg阳性的患者达到持续的HBeAg血清转换;(4)肝脏组织学的改善;(5)尽管HBsAg转阴和/或HBsAg血清转化的发生率较低,但是抗病毒治疗的最终目标｡

CHB儿童选择抗病毒治疗的时机

慢性HBV感染儿童只要病情进入免疫清除期即需要启动抗病毒治疗｡在失代偿肝病儿童中尽可能早的开始抗病毒治疗｡

在判断患儿有无肝脏活动性病变,即是否进入免疫清除期､是否需要抗病毒治疗和疗效判断时,(1)ALT作为主要指标｡在免疫清除期的患儿绝大部分ALT高于正常值上限的1.5倍(1.5×ULN)以上,但在ALT升高的儿童中医生应当排除其他肝病因素导致的ALT升高｡若感染HBV儿童ALT值介于(1~1.5)×ULN,即使正常也有慢性活动性病变甚至严重慢性肝病,仅依据目前的病原血清学和ALT检查约有21.3%的亚临床活动性CHB患儿误诊,因此不宜片面将ALT水平升高作为CHB抗病毒治疗的必备条件,则须要有(2)肝脏组织学证据,当然还须要(3)根据肝病家族史尤其是肝癌家族史来决定是否给予抗病毒治疗｡因此应根据患儿情况综合判断,有条件者建议做肝脏组织学检查,以免使患儿治疗延误或错过了最佳的治疗时机｡

CHB儿童抗病毒治疗的方案

目前我国SFDA批准6种药物治疗成人CHB,包括2种干扰素(IFN):IFNα及聚乙二醇α干扰素(PEG-IFNα);4种核苷(酸)类似物:拉米夫定､阿德福韦酯､恩替卡韦及替比夫定｡替诺福韦在中国未上市｡通过持续使用抗病毒药物抑制HBV取得维持应答｡而SFDA批准治疗儿童(个体<18岁)乙型肝炎的仅有拉米夫定､恩替卡韦和替比夫定,但均用于16岁以上儿童｡

慢性HBV感染成人诊治指南推荐首次治疗使用IFNα､PEG-IFNα､恩替卡韦或替诺福韦,而恩替卡韦只用于16岁以上儿童,儿童期治疗所用核苷和/或核苷酸类似物是成人的二线用药｡

干扰素类(IFNα/PEG-IFNα)

IFNα的疗效 临床试验已证实IFNα治疗儿童CHB有效,系统的荟萃分析显示,儿童HBV感染后应用IFNα抗病毒治疗有显著意义｡在这些研究中,经IFNα治疗,有20% ~40%的患儿HBeAg血清转换和ALT复常｡在一个大样本多国家随机对照试验中对于儿童IFNα治疗的数据统计,26%的治疗儿童在治疗终点病毒复制的标记物为阴性,未治疗对照组为11%,在那些ALT基线高于2×ULN的儿童中可以提高到35%｡HBsAg的血清转换发生在10%的治疗组儿童,未治疗组仅有1%｡抗病毒治疗应答的主要预测因素是治疗前ALT水平高､HBVDNA水平低､女性､获得感染的时间晚､有肝脏活动性病变等｡有研究表明5岁以前抗病毒治疗能取得更好的疗效｡

IFNα最初的疗程为半年,目前公认的是IFNα疗程至少1年才能获得较好的疗效,延长疗程可提高HBeAg和HBsAg清除率｡在剂量上目前普遍推荐标准IFNα为300~500MU/m2体表面积,隔日1次｡但IFN治疗的个体差异性较大,应根据患者的年龄､体重､耐受性､基础肝脏疾病､血中性粒细胞绝对值､血小板等调节用量,强调个体化用药治疗｡

一项IFNα治疗506例CHB儿童的临床研究,取得了一定的疗效｡从近期(治疗结束)疗效看,HBeAg阴转率为36.5%,高于同期成人患者(32.2%);HBVDNA阴转率(即低于检测值)为15.4%(同期成人患者15.03%)｡经随访,肝脏病理损害(炎症活动度分级)明显恢复,肝脏活动性病变和病情反复发作得到了控制｡由于既往IFNα治疗剂量过小,疗程偏短,缺乏个体化治疗,从而导致疗效不够满意｡对亚洲地区的CHB患儿,IFNα疗程一般不应少于1年,部分患儿单药治疗效果欠佳｡IFNα禁用于失代偿期肝病患儿｡

PEG-IFNα的疗效 PEG-IFNα是成人CHB的一线抗病毒药物,美国FDA已批准PEG-IFNα-2b治疗儿童慢性丙型肝炎,在对儿童丙型肝炎患者的治疗中,疗效､依从性优于IFNα且不良反应少｡PEG-IFNα治疗儿童CHB有数个小样本报道,一项最近的资料介绍,瑞典建议慢性HBV感染儿童使用PEG-IFNα｡2010年APASL报告了PEG-IFNα-2a延长疗程(96周)治疗45例HBeAg阳性CHB儿童,结果显示疗程至48周时HBeAg转阴率为23.8%,96周高达91.9%｡48周HBsAg无1例阴转,96周达18.9%;而不良反应与标准IFNα治疗相似｡有关PEG-IFNα治疗儿童乙型肝炎的全球多中心临床试验已经启动｡

IFN类的不良事件及处理 与IFN治疗相关的不良反应包括发热､流感样症状､乏力､脱发､抑郁症､甲状腺功能不全和一过性骨髓毒性,大多数的IFN不良反应能针对性处理｡儿童与成人相比,不良反应相对较少见,一项对261例经IFNα治疗的CHB儿童进行长期观察,并与同期的成人作对照,结果表明儿童发生的不良反应比成人的轻,不同亚型IFNα反应有所不同｡近期不良反应表现为流感样症状､发热､轻度食欲减退,经或不经对症处理可缓解,不影响治疗｡个别患儿有一过性耳鸣､皮疹､一过性(2~3周)白细胞减少,多自行缓解｡随访观察,未见其影响生长发育,国外亦有类似报道｡

对于这些不良反应,尤要注意:(1)对婴幼儿及有高热惊厥者治疗初期应严密观察体温,及时对症处理｡(2)出现中性粒细胞和血小板下降时,及时对症治疗可加用升白细胞药物如利可君等,必要时可用重组粒细胞刺激因子治疗白细胞､血小板减少症,通过提高外周血白细胞､血小板可提高IFN治疗的依从性,保证足量IFN治疗及足疗程的顺应性,从而提高抗病毒疗效｡如中性粒细胞绝对计数≤0.5×1012/L,血小板<45×109/L,则须停用IFN,应用上述升白细胞药严密观察｡(3)IFN治疗期间可出现一些自身抗体,如抗核抗体阳性,大多无关节痛､皮疹等症状,不能诊断自身免疫性疾病,亦无需停用IFN,但要密切观察,定期复查自身抗体｡(4)可出现甲状腺疾病,包括自身免疫性甲状腺功能减退､甲状腺功能亢进或甲状腺炎｡治疗前甲状腺抗体阳性者在治疗后易发生甲状腺疾病｡停用IFN后,甲状腺抗体减少､消失,多数患者甲状腺功能恢复正常,少数患者需要抗甲状腺药物或甲状腺素替代治疗,必要时请内分泌科医师会诊,如甲状腺功能亢进药物治疗控制不佳则需暂停IFN治疗｡因此在IFN治疗前､中和结束时应进行甲状腺功能检测｡(5)极少数患儿在疗程中出现黄疸或中-重度精神症状时,应立即停药并进行相应处理｡

核苷(酸)类似物

拉米夫定 拉米夫定治疗患儿的剂量为3mg•kg-1•d-1,最大剂量为100mg/d｡依据几项研究,儿童52周及延长至3年的治疗对拉米夫定耐受良好｡ALT异常的CHB儿童拉米夫定治疗1年,可使23%的患儿产生病毒学应答｡治疗前ALT水平高､肝脏炎症重和病毒量低提示更好的治疗应答｡拉米夫定治疗儿童的多中心临床试验表明:1~3年拉米夫定治疗耐药率分别为19%､49% 与64%｡拉米夫定的高耐药发生率决定其不作为儿童抗病毒首选或长期使用药物,且应密切监测｡美国2010年儿童CHB治疗专家共识把拉米夫定作为二线用药｡对亚洲CHB儿童,拉米夫定一般不作为首选抗病毒治疗药物｡

阿德福韦酯 一项关于173名2~17岁HBeAg阳性且ALT正常或至少1.5×ULN范围内儿童的多中心随机对照研究显示,治疗48周结束时,治疗组与安慰剂组HBVDNA不可检测及ALT复常的比较结果为:2~6岁组13% vs 8%;7~11岁组17% vs 0,两组无统计学差异;12~17岁组23% vs 0,疗效有统计学差异｡治疗组HBeAg血清学转换率为16%,对照组为5%(P=0.051)｡阿德福韦酯在儿童和青少年人群中总体耐受良好｡研究中未发现病毒耐药｡上述试验延长治疗至5年共有101例完成了研究,其中54例HBeAg血清学转换,5例HBsAg阴转,1例出现阿德福韦酯相关耐药,延长治疗是安全的｡因儿童中使用阿德福韦治疗的研究报告目前还不多,因此阿德福韦最佳的治疗期限也不明确;在儿童中治疗后复发频率也无可提供｡

恩替卡韦及其他 一项在2岁患者中的恩替卡韦(药物代谢动力学和功效)的Ⅱ期临床试验当前正在进行中,Ⅲ期研究也开始了｡替诺福韦当前正在感染HBV的青少年中试验,但在感染HIV中的儿童应用提示,替诺福韦有骨矿物质密度减少和肾脏近曲小管的损害,有待进一步的详细评估｡替比夫定在儿童中的临床试验正在考虑｡

监测不良事件 (1)核苷(酸)类似物通常比较安全, 肾损伤､重度的肌酸肌酶升高､乳酸酸中毒或导致肺癌极少见;(2)复发可能发生在停药的任何阶段,在停止治疗后的6个月内至少每月监测肝功能;(3)所有核苷(酸)类似物均可发生耐药性变异,单药治疗耐药发生率高于与IFN或PEG-IFN联合治疗｡

停用核苷(酸)类似物治疗指征 (1)单用核苷(酸)类似物治疗的儿童需要至少治疗12个月,尤其中国儿童需要更长疗程｡(2)HBeAg阳性儿童,若血清HBVDNA检测不到伴HBeAg血清转换,还应巩固治疗6~12个月,但到目前为止仍不明确最佳的治疗持续时间｡成人在HBeAg血清转换后还要治疗至少6~12个月｡(3)HBeAg阴性CHB儿童可能需要无限期的治疗,因为停止治疗的成人在1~2年内复发率为80% ~90%｡(4)挽救治疗:发生病毒耐药应及时补救治疗,根据病毒变异和肝组织学严重程度决定调整或加用其他抗病毒药物联合治疗｡

核苷(酸)类似物治疗失败､耐药及耐药的处理 (1)核苷(酸)类似物治疗失败:CHB患儿抗病毒治疗初期的无应答或部分应答,与药理学因素､病毒因素和宿主因素相关｡在无应答者中,HBV耐药基因的检测有助于区分是患儿依从性不佳还是病毒基因型耐药所致｡(2)病毒学反弹:主要原因为核苷(酸)类似物耐药相关的病毒突变,耐药导致HBeAg血清转换降低､病毒学和组织学改善逆转､疾病继续进展､原有肝病恶化,肝移植患者可能出现移植失败及死亡的风险｡因此接受核苷(酸)类似物治疗的儿童必须每3个月测定血清HBVDNA水平来监测病毒学反弹｡已接受拉米夫定治疗的儿童出现病毒学反弹,最好先做耐药检测,其次尽量行肝脏活组织检查评估患儿病情来决定下一步治疗策略｡一般选择以下方法之一:①加用IFN;②加其他药物如阿德福韦;③如果病情严重,上述两种方法均不适用则不得不参考成人治疗指南｡同样,已接受阿德福韦治疗的儿童发生耐药或治疗没反应,应遵循以上原则｡

CHB儿童使用核苷(酸)类似物存在较高的耐药风险,耐药性毒株的传播可能会造成公共卫生事件,应引起高度重视｡为了最大限度避免核苷(酸)类似物耐药,最好方法首先是只给予有非常充分的治疗指征的儿童治疗,其次必须避免核苷(酸)类似物单一序贯治疗及中断治疗,最后就是在治疗儿童肝病的专科中心指导下慎重使用｡

联合治疗

目前成人CHB采用IFN联合核苷(酸)类似物和核苷(酸)类似物之间的联合抗病毒治疗已证明有较好的疗效和安全性,并形成了专家共识,但在儿童CHB中联合抗病毒治疗大都是小样本的临床研究,主要是IFNα和拉米夫定使用不同剂量并且在不同的时间点联合治疗,同样有较好的疗效和安全性｡177例儿童用拉米夫定联合IFNα-2a 9mIu/m2治疗6个月的研究显示,拉米夫定在血清转换出现抗-HBe阳性后再治疗6个月,无应答的患儿治疗24个月停药｡联合治疗的55.3%完全应答,拉米夫定治疗2个月后再用IFN治疗的27.6%完全应答(P<0.01)｡联合治疗组HBeAg血清转换率更高且出现更早,HBVDNA清除出现更早(P<0.05)｡联合治疗组12.5%发生HBsAg清除,序贯治疗为4.6%｡抗-HBs血清转换率分别为9.8%和6.2%(P>0.05)｡联合治疗较单一治疗看来可以有更高的应答率和病毒清除,但需进一步的多中心随机对照实验去证实在儿童中联合治疗的疗效及安全性｡

特殊人群治疗选择

特殊人群的治疗策略必须个体化,主要包括以下几类:(1)HBV/HCV同时感染儿童:慢性HBV及HCV感染儿童比单一HBV感染病情更重｡推荐的治疗方案为使用IFNα联合利巴韦林,但证据不多｡(2)HIV/HBV重叠感染:目前在我国HIV/HBV重叠感染的儿童少见,替诺福韦加拉米夫定或恩曲他滨是成人HIV/HBV重叠感染的推荐治疗方案,这些治疗方案可供HIV/HBV重叠感染儿童需要治疗时参考｡(3)应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患儿:对于因其他疾病而接受化学治疗､免疫抑制剂治疗的患儿,应常规筛查HBsAg｡若为阳性,即使HBVDNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类药物｡对HBsAg阴性､抗-HBc阳性患者,在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时,应密切监测HBVDNA和HBsAg,若出现阳转则应及时抗病毒治疗｡在化学治疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情综合决定抗病毒药停药时间,停药后应密切监测肝功能等变化｡对于儿童CHB患者需要积极､谨慎､准确､个体化的抗病毒治疗,这是阻止发生儿童期及成人期失代偿肝病(包括重症肝炎､肝硬化等)和肝癌的重要手段之一｡

（参考文献略）
文章来源：临床肝胆病杂志，2012年第28卷第12期