举例说明乙肝抗病毒治疗的"1、2、3:”

作者：北京地坛医院 蔡晧东

　　1．乙肝治疗药物无数，抗病毒治疗是第一

　　搜索治疗乙肝的药物，网上无数，无论真假，哪个都能说得天花乱坠。可是真正能够达到我国2005年《慢性肝炎防治指南》中所说的“慢性乙型肝炎治疗的总体目标”的治疗方法，只有采用抗病毒药物治疗。

　　有些患者害怕使用抗病毒药物。他们说：“干扰素不良反应太大，核苷类治疗时间太长，万一病毒变异，我则无药可治。”“病毒‘抗’不走，停药又回头，药费打水漂，肝病根不除。”真的是这样吗？我给大家举几个例子。

　　第一个例子是2003年春天我们招募了一些慢性乙型肝炎患者进行阿德福韦酯(贺维力)的临床试验。当时一共招募了40例患者入组，其中一例患者对抗病毒治疗有些害怕，再加上当时北京正流行传染性非典型肺炎，患者入组后就再也不愿意到医院来接受治疗了。5年后，临床试验结束了，其他39例患者中多数HBV DNA保持阴性，肝功能正常，10例达到e抗原血清学转换(“大三阳”转成了“小三阳”)，8例患者停了药，其中一例生出健康宝宝，其余的患者病情也有很大好转，没有一例发生肝病进展；而那位唯一没有坚持治疗的患者已经发展为失代偿期肝硬化，不得不在医院住院治疗。

　　第二个例子是三例肝硬化患者的不同治疗的不同结局。大约在2004年的时候，有三例肝硬化患者都已经发展到肝硬化晚期，他们面色晦暗(肝病面容)，手掌发红(肝掌)，腹腔积水(腹水)，脾脏肿大(脾亢)。为此，他们反复住院，不得不靠定期补充白蛋白勉强维持生命。由于他们经常住在同一病房，也相互认识。一例患者选择了抗病毒治疗，尽管后来发生了耐药，先后两次改变治疗方案，但他很快恢复了健康，不但再也没有用过白蛋白，而且恢复了正常的工作，还能够坚持每周一次爬香山的活动，抗病毒治疗明显改善了他的生活质量，延长了他的生存时间。另外两例患者害怕病毒耐药，没有选择抗病毒治疗。其中一例在1年后死亡，另一例在2年后不得不进行肝移植，而且也用上了抗病毒药物，但他由于肝移植手术和术后的抗排异、抗病毒和免疫球蛋白等多种治疗，比较早选择抗病毒治疗的第一例患者多花了50多倍的钱。

　　咱们国家有一个大型研究，收集了400多位患者，有一半用拉米夫定，另一半用安慰剂治疗，对比他们肝纤维化，肝硬化和肝癌的发生情况，这个实验经过几年下来，不抗病毒治疗的患者肝癌、肝病晚期的疾病发生很多，使用抗病毒治疗的患者，肝癌和肝硬化晚期的疾病减少了50%以上。这个实验充分说明了抗病毒治疗给乙肝患者带来的好处。

　　我国2005年《慢性肝炎防治指南》(简称：《指南》)中已经确定了慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：“最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。”以上的例子可以充分证明了《指南》中据说的“抗病毒治疗是关键”这一正确观点。只要有适应证，且条件允许，就一定要进行规范的抗病毒治疗。

　　2．要想疗效好，两个坚持最重要

　　有一位乙肝患者最初选择了干扰素治疗，刚刚用了一个月就坚持不住了。“打针太麻烦了，还是改口服药治疗吧!”于是，他选择了当时刚刚上市不久的拉米夫定。服药治疗确实很方便，每天就吃一次，每次1片，而且效果也很好，仅仅治疗了三个月，HBV DNA就检测不到了，肝功能也恢复了正常。他非常高兴，以为已经完全治好了，于是就自己停止了治疗。几个月后，肝炎的症状再次出现。他到医院检查，肝功能各项指标和乙肝病毒DNA又反弹到治疗前的水平。他只好再次服药。这回，他服药治疗了一年，不但HBV DNA检测不到了，e抗原也从血中消失。他认为这次肯定是治好了，所以再次停药。过了半年，疾病再次复发。直到这时他才知道，抗病毒治疗是长期的，需要坚持治疗许多年，只有少数患者可以通过短期治疗达到持久的疗效，大多数患者都需要长期服药。这次，他下定决心坚持治疗，第三次服用拉米夫定。但这次他又错了。他认为，只要坚持吃药，得到抑制就万事大吉了。于是，他自己到药店买来药吃，也不到医院复查。又是一年过去了，他的肝炎病状再次出现。到医院一检查，原来出现了病毒耐药。他再次傻了眼。最后，在医生的帮助下，他更换了另一种抗病毒药物治疗，又经过3年的治疗，他终于达到了e抗原血清学转换的持久疗效，彻底停用了抗病毒药物。这位患者的例子告诉我们，要想取得较好的抗病毒疗效，最重要的是要做到“两个坚持”：坚持按时服药和坚持定期随访。

　　到目前为止，全球还没有研制出一个可以完全清除乙肝病毒的药物。想要彻底清除乙肝病毒是不现实的。但是现在已经有了很多种抗乙肝病毒的药物，能够起到很好的有效的抑制病毒复制的作用。在抗病毒治疗中我们要达到的一个目的就是抑制病毒的复制，使血中的乙肝病毒DNA检测不到。但这并不意味着乙肝病毒的清除，这只是达到了我们的第一个目标。如果此时停止治疗，病毒又会反，肝功能再次异常，造成“停药又回头”的现象。因此必须坚持按时服药，使病毒得到长久的抑制，才能一步步地向更高的目标前进，逐渐达到第肝功能恢复正常，肝脏组织学得到了改善的第二目标和e抗原血清学转换(“大三阳”转变成“小三阳”)的第三目标。达到第三目标后再经过一段时间的巩固治疗才能持久的病毒抑制，这时才有可能停药，或者有可能达到彻底清除乙肝病毒，表面抗原转阴这个最高目标。随着一个目标又一个目标的进步，患者也从长期治疗中达到《指南》提出的延缓疾病进展，改善生活质量和延长存活时间的总体目标。

　　在长期的治疗中，坚持定期到医院随访也是非常重要的。患者到医院随访可获得三个好处。首先，通过定期检测肝功能、HBV DNA和乙肝病毒“两对半”指标可以及时了解到抗病毒药物的治疗效果并及时发现耐药。如果一种药物不能达到有效的病毒抑制或出现耐药，医生会及时更换或加用另一种抗病毒药物治疗。第二，尽管目前治疗乙型肝炎的口服抗病毒药物都很安全，但有些药物也需要进行肾功能、电解质或肌酸激酶的监测，而且，慢性乙型肝炎本身也是肝细胞癌的高危险因素。因此，定期随访还可以起到发现少见不良反应或监测肝脏肿瘤发生的作用。第三，在定期随访中，医生和患者可以进行面对面的沟通，患者可以从医生那时获得更新的药物治疗信息和肝病保健知识，医生也可以了解到患者在治疗中的有关问题，以便有的放矢地对患者的健康和治疗问题进行指导。如果上面例子中，那位患者在前两次的治疗中能够定期随访，并在停药前征求医生的意见，就不会出现过早停药疾病“回头”的情况；如果那位患者在第三次治疗中能够定期随访，其耐药现在也会及时被发现，尽早地取得持久的病毒学应答。因此，要想取得较好的疗效，坚持治疗和随访是非常重要的。

　　3．选择治疗药物，走出三个误区很必要

　　第一个误区：病毒变异很可怕

　　许多患者对抗病毒治疗过程中的病毒变异问题都有一些错误的认识，认为病毒变异很可怕，会导致疾病不可治疗，有的甚至误认为病毒变异就是癌变，以为会使肝脏长出肿瘤来。因此会出现前面所举的例子中，三个肝硬化患者有两个因为害怕变异不敢治疗。

　　实际上这些认识都是不正确的。病毒变异是很正常的事情，任何生物都可以在适应外界环境的情况下发生变异。比如说我们的流感病毒，年年都在发生变异。一些细菌也会在抗生素的作用下产生耐药，发生变异。农民每天摸锄把，手上磨出茧子，实际上是皮肤发生变异来适应环境。长期使用一种药物治疗，病毒也会通过变异来逐渐适应抗病毒药物所造成的环境，产生耐药性。这与肝细胞癌变是完全不同的两回事。

　　从病毒变异至耐药也是一个逐渐形成的过程。体内的耐药病毒会随着治疗时间的延长而逐渐增多，一旦耐药病毒在体内形成优势，HBV DNA则再次升高，随后可能发生肝功能异常。因此，只要患者能够每三个月到医院进行一次检查，检测HBV DNA和肝功能，医生会很容易地发现早期病毒变异。在医生的指导下调整治疗是完全能够解决病毒耐药问题的。另外，尽管病毒变异后有可能导致肝功能反弹，但实际上在病毒变异之前的抗病毒治疗中肝脏组织学已经从抗病毒治疗中获益，得到很好的修复。而且，现在已经有了可以治疗耐药病毒的药物，只要早期发现变异，完全可以通过改变治疗方案再次控制住疾病的发展。变异是所有抗病毒药的一个共性，耐药可防可治，只要在医生指导下用药就能偷窃应对耐药问题。

　　第二个误区：新药贵药疗效好

　　一些患者在治疗开始的时候总是告诉医生，要用最好的药物治疗，价格贵点没有关系。还有一些患者以为选择最新上市的药物就是最好的。有一位肝硬化的患者是外地来京的打工者，由于发病初期病情较重，他要求医生给他用最好的药物治疗。但他当时根本没有考虑到抗病毒治疗的长期性和以后的医药负担。在疾病控制以后，他开始感觉到每个月一千多元的药费无法承受了。没办法，只得选择隔日服药，甚至常常漏服或停药，结果病情再度恶化，出现腹水、黄疸，显些发生肝衰竭。后来，医生告诉他，像他这样的乙肝“小三阳”患者，HBV DNA复制水平较低，不一定要选用抗病毒作用很强的新药。在医生的建议下，他换用了比较便宜的抗病毒药物治疗，并提高了治疗的依从性，终于能够坚持治疗，达到了满意的疗效。这个例子说明，选择治疗药物既要考虑到患者的病情和药物的疗效，也要考虑到患者长期治疗所能承受的医药费用，每种药物都有各自的优缺点，不一定就是最新最贵的药物最好。选择一种能够坚持长期治疗，不良反应少，且又可以达到满意疗效的药物才是最佳的治疗方案。

　　第三个误区：漏服几次没关系

　　有一位患者在抗病毒治疗初期，在父母的监督下能够按时服药，因此疗效很好，血中的HBV DNA一直保持在检测不到的水平。后来离开了父母，加上工作忙，经常出差，所以常常忘记服药，出现病毒学反弹。开始医生以为是出现了病毒耐药，但经过了解后，医生考虑到可能是患者没有按时服药的原因。于是，对患者进行了治疗依从性教育。患者坚持每天服药后，再次达到了满意的疗效。

　　在艾滋病抗病毒治疗的研究中，医生发现，患者服药的依从性直接影响到药物的疗效。在服药率大于95%(每100天漏服的次数少于5天)的患者，药物的疗效可以达到80%以上；而服药率在90%～95%之间，只有64%的患者达到满意疗效；服药率减少到80%～90%时，仅有25%的患者达到疗效。慢性乙型肝炎的抗病毒治疗也是同样的。因此，在抗病毒治疗期间，每20天漏服药物的次数不能超过一次；若超过一次，疗效则降低了15%；若每周漏药1次，药物疗效比依从性好的患者可降低55%以上。

　　治疗的依从性不好不但直接影响到药物的疗效，还会使病毒更容易发生变异，导致耐药的发生。这是因为在强有力的抗病毒药物作用下，病毒一旦被彻底抑制，很难找到适应药物的机会。但是，如果经常漏服、少服，血液中药物的浓度就不能保持在有效抑制病毒的血药浓度之上，这里就会出现少量病毒复制，这些在低药物浓度下复制的病毒就很容易慢慢地对抗病毒药物产生适应，发生变异而产生耐药性。

　　最后，我们用几句话总结以上内容：“乙肝药物有无数，抗病毒治疗属第一；病毒虽然‘抗’不走，但能‘抗’它抬不起头；坚持治疗不漏服，定期随访记心头；治疗时间虽然长，生命延续活力增；不停药就不停药，一步一步向前走；肝脏组织得修复，抗原转阴抗体出；步步升高不回头，‘抗’到病毒自动走。”