刘士敬：乙肝病人，吃药何时了

　　很多乙肝患者不愿接受服用核苷类似物抗病毒治疗，他们认为若选择核苷类似物的话，意味着长期吃药，很难停下来，如同上了“贼船”。然而，实际上，口服核苷类似物也不一定终生服药。服用核苷类似物治疗乙肝一般服药时间都要求二年以上，大三阳患者需服药至转为小三阳，再维持1年后，可考虑停药，否则，过早停药，病毒将反弹。而小三阳患者，服药至乙肝病毒表面抗原转阴，方可停药。肝硬化患者需要终生服药。

　　乙肝顽疾治疗起来非常困难，主要是没有特效药物将乙肝病毒一举歼灭，目前杀病毒的药物包括两大类，即干扰素类药物和核苷（酸）类药物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定）。干扰素作用较广泛，除了抗病毒还有免疫调节、抗纤维化等作用，e抗原的血清转换率高于核苷（酸）类药物，适合于年轻的、肝功能处于代偿期、高转氨酶、中低水平乙肝病毒DNA并希望接受短期疗程治疗的患者，但其耐受性差，副作用多，要在有经验的专科医生指导下治疗，定期监测。疗程一般为48周。核苷（酸）类药物主要通过抑制病毒DNA聚合酶和逆转录酶起作用，乙肝病毒DNA的抑制作用强于干扰素，但e抗原血清转换率相对较低。 这二类药物并非特效药物，疗效也不是100%，只有选择合适的治疗对象，正确坚持治疗方可奏效，获得彻底治愈的概率10%左右，基本治愈的概率为50%左右。

　　干扰素α是第一个批准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物。在国内外均有大量随机双盲对照的多中心临床研究的报道，临床应用中也积累了丰富的经验。相对而言，此类药物的最大优点在于能增强患者对病毒的免疫清除能力，使之获得持续应答，并且能在停药后维持免疫应答，减少复发率。一般来说，干扰素α治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的持续应答率高于HBeAg阴性患者。新近研发的聚乙二醇化干扰素α（pegIFN α）由于延长了干扰素在体内的代谢时间，减少了药物峰谷浓度差，稳定药物的有效浓度，因而提高了疗效。干扰素的优点：①疗程相对地固定，而核苷类药物的疗程则相对不固定；②干扰素治疗HBeAg阳性乙肝时，其血清学转换率较高(由HBeAg转换为抗-HBe)，一旦取得，就比较持久，有人认为干扰素有“后续作用”，停药后仍有“转阴”效果；③病毒耐药变异少，复发率低，而核苷类药物在停药后多有复发。④儿童和未生育的青少年优先考虑使用干扰素。⑤最好用于没有乙肝家族史的后天感染者。缺点：①对HBV DNA的抑制没有核苷类药物强和快；②需要注射给药，不方便，而核苷类药物为口服，每天1片，非常方便；③不良反应明显，如发烧、身痛、关节痛、疲乏、掉头发等，有骨髓抑制现象(白细胞、血小板减少等)，还可发生精神异常如妄想等.④另外一个重要缺点是适应症没有核苷类药物宽广，肝功处于失代偿期(包括晚期肝硬化和重型肝炎)不能应用，乙肝合并妊娠也不能用干扰素。

　　近年来核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的临床研究进展迅速。研究涉及的病人数量多，范围广，包括不同区域和人种，持续时间长，有的研究已经有长达10年的结果。研究的对象包括HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，代偿性和失代偿性肝硬化患者，接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者，肝移植患者等。研究方法科学、客观。核苷（酸）类似物作用于病毒逆转录酶，直接抑制病毒复制，核苷类似物的优点是：具有起效快、作用强、口服方便、不良反应少等特点。缺点是：由于难以彻底清除病毒，需要长期用药，但在长期用药的过程中可能发生耐药突变，且耐药率逐年升高。总体来说，经核苷（酸）类似物治疗后患者的血清HBV DNA水平迅速下降，部分患者可降至检测范围以下（PCR法），ALT水平下降或复常，HBeAg阳性的部分患者出现HBeAg阴转或血清转换，肝组织学炎症或纤维化指数改善。长期治疗和耐药突变监测是成功治疗的关键。同干扰素相比较，核苷（酸）类似物具有以下优点：（1）起效迅速，能在较短时间内抑制HBV复制，达到血清HBV DNA测不到的水平。（2）口服给药，服用方便，不受时间、地点的限制；而干扰素需要注射，还需要低温保存（冰箱冷藏），如果经常出差就很难应用了。（3）副作用极少，具有良好的耐受性，即使晚期肝硬化患者也能安全使用。（4）价格比干扰素便宜，治疗期间的花费比干扰素少得多。但是核苷（酸）类似物仅能抑制乙肝病毒复制而不是杀灭病毒，停药后容易复发，所以需要长期服用，没有确定的疗程。再有，这类药物可引起乙肝病毒耐药变异，一旦出现耐药就需要调整治疗方案；如果出现多重耐药，进一步治疗就会非常棘手。核苷类似物治疗乙肝的适应人群较为广泛，如果是成年人，乙肝病毒复制指标阳性，肝功反复异常即可使用，包括慢性乙肝、肝硬化和重症肝炎。但是核苷类似物具有不同程度的生殖毒性，所以育龄妇女和未婚女性应该慎重使用。另外慢性肾炎、肾功有问题者，不宜选用阿德福韦。高强度体力劳动者不宜使用替比夫定。在美国和欧洲，因拉米夫定耐药率较高，除了用于在化疗或怀孕过程中需进行短期抗病毒预防治疗的患者、HBV/HIV共同感染者外，不推荐作为一线用药。在亚太地区包括我国，拉米夫定抗病毒作用较强较快，价格低，安全性好，治疗各种HBV相关病症的资料完整，目前仍然是抗HBV治疗的一线用药。阿德福韦酯耐药发生率低，同其他核苷类药物无交叉耐药，与其他核苷类药物联合治疗是目前耐药病人的一种选择。抗病毒作用弱和肾毒性是其主要缺点，在欧美替诺夫韦已逐步替代了阿德福韦酯。恩替卡韦抑制HBVDNA作用强而迅速，而且耐药率在四种核苷（酸）类药物中最低，比较适用于病毒载量高急需快速抑制的核苷初治病人，拉米夫定耐药后选择恩替卡韦，不仅剂量要加倍，还容易发生耐药，因此不是拉米夫定或替比夫定耐药的理想选择。 替比夫定抑制病毒效能优于拉米夫定，耐药率低于拉米夫定，但高于恩替卡韦和阿德福韦酯，与拉米夫定有交叉耐药(YMDD)，治疗过程中要监测肌酸激酶（CK），不建议与干扰素联合应用。
服用核苷类似物的患者疗程是一个大问题，到底要吃多长时间才能停药，各国防治指南并不统一，一般认为核苷（酸）类似物治疗乙肝病毒e抗原阳性的患者在获得e抗原血清学转换后，再延长治疗6~12个月巩固疗效，就可以考虑停药，对于乙肝病毒e抗原阴性患者、没有获得e抗原血清学转换的乙肝病毒e抗原阳性患者、肝硬化患者(包括已出现e抗原血清转换的肝硬化患者)应接受长期治疗，其中认为肝硬化患者服用核苷类似物将是终生性的。一般慢性乙肝患者最好看到乙肝病毒表面抗原转阴再停药，那就更好。我们主张患者在停药之前最好做一次肝穿组织学检查，通过免疫组化检查可以洞察到肝组织里核心抗原的情况，如果肝组织中已经没有核心抗原，这时停药更为稳妥。服用核苷类似物治疗期间，应该每3~6月复查一次病毒和生化指标，目的是：1.观察疗效，以决定是否要坚持用下去，如果疗效好，包括早期应答、中期应答和持久应答，就要坚持用下去；如果早期应答不好，那就应该更改治疗方案，加用或是换用它药。2.观察是否有变异耐药情况发生，如果经过一段时间治疗，疗效好，但是过了一段时间后，复查病毒指标再次转阳，肝功异常，提示有可能发生了病毒变异耐药，需要立刻检查病毒变异耐药指标以决定如何更改治疗。3.定期复查的另一个目的是观察药物引发的不良反应，例如肾功变化情况、肌酸激酶、乳酸代谢情况等等，如果使用过程中患者出现肾功异常，必须更改治疗方案。

　　使用核苷类似物治疗的另一个大问题就是停药反弹，如果使用核苷类似物一段时间后，效果挺好，但是尚未达到停药标准，患者自行停药，这会引起病情复发，复发概率几乎是100%，复发后的情况可轻可重，轻者恢复到治疗前水平，重者肝功恶化，出现肝衰竭表现。如果治疗效果好，达到了停药标准，停药后也有30%左右的患者在停药几个月后或几年内出现病情复发，因此服用核苷类似物应该是一个漫长的治疗过程，决不能轻易停药。

　　服用核苷类似物出现耐药是必然的事情，这与治疗各种病毒感染性疾病的情况差不多，病毒为了能够抗击药力，继续生存下去，必然要适应和改变结构，各种核苷类似物引发乙肝病毒变异的概率有所不同，有低耐药者，也有高耐药者，成为高耐药基因屏障和低基因耐药屏障。

　　拉米夫定耐药:拉米夫定治疗1年时,耐药发生率约为14%~32%,治疗时间延长耐药发生率升高,治疗5年时耐药发生率达到60%~70%。阿德福韦耐药发生率相对拉米夫定耐药要低得多,阿德福韦治疗HBeAg阴性慢性乙肝的Ⅲ期临床试验结果显示,治疗1、2、3、4、5年时累积的基因型耐药发生率约为0、3%、11%、18%和29%。在核苷类药物初治患者中恩替卡韦耐药发生率较低,在两项恩替卡韦的Ⅲ期临床试验中发现,恩替卡韦治疗96周只有3%病人出现病毒突发,发生恩替卡韦耐药的比例小于1%。但在拉米夫定治疗失败患者中,恩替卡韦治疗48周和96周时发生病毒学突发的比例分别达到7%和16%。替比夫定耐药与rtM204I变异有关,在Ⅲ期临床试验中发现,治疗1年和2年时基因型耐药发生率在HBeAg阳性患者中分别为4.4%和21.6%,在HBeAg阴性患者中分别为2.7%和8.6%。可见服用核苷类似物都有可能发生病毒变异耐药，对付耐药的最佳策略还是预防：避免不合理抗病毒治疗:这是预防耐药最有效的办法。对于肝脏病变轻微、取得持续应答可能性较小的病人,特别是年龄小于30岁的病人,使用核苷类药物要十分谨慎。这样做可以提高病人依从性,同时可减少由于耐药毒株产生引起毒株扩散带来的影响。使用抗病毒作用强、耐药发生率低的药物或联合治疗:不同核苷类药物耐药发生率不同,目前批准治疗乙肝的抗病毒药物中,拉米夫定耐药发生率最高,而恩替卡韦耐药发生率最低。联合治疗理论上可提高抗病毒治疗效果,降低耐药发生率,但目前为止还没有找到最佳的联合治疗方案。初始无应答者改换其他治疗方案:初始治疗无应答定义为经过3个月的抗病毒治疗病毒水平未下降1 log10。在临床用药过程中的确有少部分病人对治疗无应答,这类病人继续治疗产生耐药的可能性较大,因此尽早转换治疗方案是合理的选择。抗病毒治疗过程中应每隔3~6个月检测HBV DNA水平,如果出现病毒学突发,应首先了解病人用药的依从性,如果依从性得到确定,应进一步检测基因型耐药。

耐药问题的确令人头痛，但是并非没有应对之策， 一旦耐药，应启动合适的补救疗法，应用抗病毒作用最强的药物，且使多重耐药病毒株产生的危险降至最低。因此，加用无交叉耐药的第二种药物是唯一有效的策略。一些联合用药的长期安全性尚不明确。对拉米夫定耐药：加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。对阿德福韦耐药如果可能的话建议换用替诺福韦，或加用没有交叉耐药的第二种药物。如果存在N236T置换，加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定，或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂。如果存在A181T/V置换，加恩替卡韦（替诺福韦-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚）或改用替诺福韦加恩曲他滨。对替比夫定耐药加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，加用阿德福韦）。对恩替卡韦耐药 加替诺福韦。 对替诺福韦耐药 目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。推荐在专业实验室作基因型和表型研究以确定交叉耐药特征。可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。

从目前情况看，病毒耐药情况虽然较为常见，但是尚不会形成反复变异，无药可用的境地，目前的替诺夫韦被认为是对付各种变异的一个理想用药，它适应于目前各种核苷类似物的变异处理。同时新的高效、低耐药的核苷类似物正在研发之中，以后还会有更好的药物上市。另外核苷类似物治疗效果不佳时，也可考虑换用干扰素治疗。

总之,随着核苷类药物的不断增多,使用该类药物治疗的病人数量激增,耐药、交叉耐药及多重耐药将成为重要问题,我们要尽量规范乙肝抗病毒药物的使用,以免重蹈细菌耐药的覆辙。