拉米夫定停药后肝炎的临床观察

蔡晧东 马秀云 崔振宇(北京地坛医院 北京 100011)

　　【摘要】 目的 探讨拉米夫定停药后肝炎的发生率、临床特点、机制及防治。方法 对长期应用拉米夫定治疗后停药的患者进行1年以上的随访。结果 拉米夫定停药后肝炎的总发生率为13.5%。其发病原因是HBV复制失抑制后的再活动。已发生HBeAg/抗HBe血清转换的患者停药后仍有可能发生拉米夫定停药后肝炎。结论 对长期应用拉米夫定治疗的患者无论是否因发生血清转换而停药，都应继续监测肝功能。发生停药后肝炎后，可再次使用拉米夫定或用甘草酸类制剂治疗。

　　【关键词】拉米夫定 停药后肝炎 血清转换

　　【Abstract】Objective To appraise the frequency, clinical characteristics, mechanism and treatment of lamivudine withdrawal hepatitis. Method The patients treated with lamivudine were followed-up for over one year after its withdrawal. Result The total rate of lamivudine withdrawal hepatitis was 13.5%. Its probable cause was loss of inhibition of HBV which became reactivated. Even in those patients with serum conversion of HBeAg/anti-HBe also develop lamivudine withdrawal hepatitis. Conclusion In those patients receiving long-term treatment of lamivudine, even if they had serum conversion of HBeAg/anti-HBe and discontinued its administration, their liver function should be monitored during follow-up. In case with occurrence the lamivudine withdrawal hepatitis, lamivudine can be given again or by given glycyrrhizic acids.

　　【Key words】lamivudine drug withdrawal hepatitis serum conversion

　　众所周知，拉米夫定虽然可抑制病毒的DNA多聚酶，但不能将HBV从体内清除。因此，在停药后病毒复制仍可恢复，出现HBV DNA的反跳,有时甚至高于治疗前的水平。临床上出现一些患者停药后肝炎复发，甚至发生严重的肝功能衰竭。据报道，大约16%的患者在拉米夫定治疗停药后慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染发生急性恶化。Honkoop等[1]将其称之为“拉米夫定停药后肝炎”(lamivudine withdrawal hepatitis)。我们对我院长期应用拉米夫定治疗的患者中49例停药的患者进行了随访，并观察拉米夫定停药后肝炎的发生率，现报道如下。

　　一．临床资料与研究方法：

　　本组患者来源于在我院门诊长期应用拉米夫定100mg/d治疗的慢性HBV感染者共104例，其中36例患者在用药治疗52周以上未达到疗效停药 (5例因计划妊娠而停药；2例因出国而停药；1例因返回家乡离京而停药；1例因并发心肌梗塞而停药；20例自动停药)。13例患者在治疗第208-209周因发生HBeAg/抗HBe的血清转换(简称：血清转换)，达到显效治疗标准而停药。我们对这49例停药的患者进行了1年以上的随访，主要检测肝功能，观察停药后肝炎的发生状况。

　　对服用拉米夫定治疗1年以上，停药后1年以内，血清ALT升高至正常上限5倍以上者，我们诊断为拉米夫定停药后肝炎。

　　二．随访结果：

　　36例未达到疗效自动停药的患者12例失访，24例在访，其中2例(8.3%)发生拉米夫定停药后肝炎。13例因血清转换而停药的患者全部在访，其中3例发生(23.1%)拉米夫定停药后肝炎。似乎血清转换并不能减少患者停药后肝炎的发生。拉米夫定停药后肝炎的总发生率为13.5%。

　　拉米夫定停药后肝炎的发生时间为停药后6周-40周，平均20周。其疗程与停药后肝炎发生的关系见表1。由表1可见，停药后肝炎似乎与拉米夫定的疗程有关，疗程越长，越容易发生停药后肝炎。

　　这5例停药后肝炎的患者发病后均出现轻-中度乏力，纳差，1例患者有恶心及尿黄。ALT：340-739 U/L，有4例ALT升高至正常上限的10倍以上，1例出现黄疸。有2例患者再次服用拉米夫定，ALT又恢复到正常水平。3例患者使用甘草酸类制剂治疗，其中2例痊愈，1例至今ALT仍轻度异常。5例患者中，只有1例在治疗的104周检测到YMDD变异株与野毒株的混合感染，其余4例均未发生HBV的YMDD变异。说明拉米夫定停药后肝炎的发生与病毒变异无关，而与HBV复制失抑制后的再活跃相关。

　　表1. 拉米夫定的疗程与停药后肝炎发生的关系。

　　三．讨论：

　　据国外文献报道，慢性乙型肝炎拉米夫定治疗停药后，大约有13-19%的患者发生急性恶化。为了研究“拉米夫定停药后肝炎”的发病率、严重程度、持续时间和病毒学特性，Honkoop等[1]在2000年对41例停用拉米夫定治疗的患者进行了至少６个月的观察。

　　Honkoop等定义的拉米夫定停药后肝炎为：至少接受了3个月的拉米夫定的治疗，且停药6个月或更长时间内发生血清转氨酶ALT升高至正常上限3-10倍以上。他们观察到拉米夫定治疗停药后的41例患者中有7例发生拉米夫定停药后肝炎。在ALT升高之前，首先可见到HBV DNA的升高，然后血清ALT升高达峰值。平均ALT峰值为997 U/L。2例患者（5%）发展为肝功能衰竭。治疗后ALT恢复到19-104 U/L(中位数：36 U/L)，ALT峰值出现时间的中位数于拉米夫定停药后16周（7-44周）。这7例患者中，有6例在治疗期间HBV DNA阴转，仅有1例患者，尽管其依从性很好，但在整个治疗期间HBV DNA一直没有达到检测不到的水平，并且在治疗期间再次上升。第二次的上升被发现是与变异病毒产生有关。经序列分析显示在逆转录酶基因的YMDD序列，蛋氨酸被异亮氨酸代替（Met552→Ile552），证实其存在乙型肝炎病毒的YMDD变异。但该患者停药后8周再次检测病毒序列时，已成已恢复了100%为野毒株（YMDD）。所有7例拉米夫定停药后肝炎的患者在ALT峰值时进行乙型肝炎病毒的序列分析，检测到的HBV均为野毒株，而未发现变异株。作者认为，拉米夫定停药后肝炎仍是难以预测的。

　　Honkoop等还对这些拉米夫定停药后肝炎患者再次应用拉米夫定治疗的情况进行的观察。Honkoop等认为，在ALT峰值时HBV DNA水平是较高的，为了减少肝功能衰竭的风险，对2例出现黄疸的患者重新应用了拉米发定治疗。治疗后2例患者的HBV DNA均于2周内转阴，血清ALT和胆红素在1周之内开始明显下降，并且在随后两月内发生HBeAg/抗HBe的血清学转换。5例未出现黄疸的患者未再应用拉米夫定治疗，这些病例均自限性好转，但是没有达到血清转换。

　　Honkoop等认为拉米夫定停药后肝炎的发生率为17%，5%的患者可发生伴有黄疸的严重肝病。拉米夫定停药后肝炎的发病机制可能为拉米夫定治疗后患者的辅助性T细胞的应答提高，对反跳的病毒复制的免疫反应所致。

　　我国郭亚兵等[2]报道了3例用拉米夫定治疗3～12个月的患者，停药后发生慢性乙型肝炎病毒加重的患者。其中2例同时应用α干扰素；停药后2～12个月(平均6个月)病情加重，出现重型乙型肝炎，1例死亡。用错配PCR-RFLP检测这3例患者HBV P基因区的YMDD变异。这3例患者拉米夫定治疗前后的血清中均未检测出HBV YMDD变异株。

　　我们的研究结果与以往的报道相似。拉米夫定停药后肝炎的发生率为13.5%，平均发生时间为20周，其发病原因与病毒变异无明显相关性，而与HBV复制失抑制后的再活跃相关。除此之外，我们还观察到，HBeAg/抗HBe的血清转换疗效并不持久，达到血清转换的患者停药后，仍有23.1%可发生停药后肝炎，因此，是否将HBeAg的血清转换作为拉米夫定停药的指标有待进一步探讨。另外，停药后肝炎的发生与拉米夫定的疗程有可能的相关性，疗程越长发生率越高。我们也同样观察到，对一些拉米夫定停药后肝炎的患者再次给予拉米夫定治疗，可再次获得疗效，甘草酸类制剂也可用于停肝后肝炎的治疗，这可能是由于该类药物的肾上腺皮质激素样作用，抑制免疫反应，减轻肝细胞的炎症有关。

　　综上所述，我们认为对长期应用拉米夫定治疗的患者无论其因何种原因停药，都应继续监测肝功能，一旦出现肝功能异常，可再次使用拉米夫定或用甘草酸类制剂治疗。拉米夫定停药的指征尚待进一步研究。

　　参考文献：

　　1 Honkoop P，de-Man RA，Niesters HG，et al. Acute exacerbation of chronic hepatitis B virus infection after withdrawal of lamivudine therapy. Hepatology. 2000,32(3): 635-639

　　2 郭亚兵，喻新民，冯筱榕，等. 拉米夫定停药后慢性乙型肝炎病情加重3例报道. 中华肝脏病杂志，2000,8(6)：360.

（感谢蔡皓东医生提供）