肝功能试验：评价和应用

肝脏具有合成、排泄和代谢转化功能。狭义的肝功能试验即指反映上述肝基本功能的试验，广义的肝功能试验尚包括肝病理状态或肝病的“标志”(markers)试验（表1 ）。因此，正确的说法应该是肝试验（liver tests）。

表1 肝功能试验
①肝基本功能
合成——白蛋白、前白蛋白、凝血酶原时间、胆碱酯酶、卵磷脂胆固醇酰基移换酶
排泄——胆红素、胆汁酸、色素(磺溴酞钠、靛青绿)
代谢——氨基比林、安替比林、非那西丁、色氨酸、尿素
②免疫功能(kupffer细胞)——γ球蛋白
③肝病“标志”
肝细胞损伤——转氨酶、腺苷脱氨酶、乳酸脱氢酶、谷氨酸脱氢酶、鸟嘌呤
胆汁郁积——胆红素、胆汁酸、胆固醇、碱性磷酸酶、γ谷氨酰转移酶、5＇核苷酸酶、脂蛋白X
肝纤维化(肝硬化)——Ⅲ型胶原、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型Ⅰ、型Ⅵ型胶原、脯氨酸羟化酶、脯氨酸肽酶、板层素、纤维连接素、精纤调节素、透明质酸
肝细胞性肝癌——甲胎蛋白、γ谷氨酰转移酶2、醛缩酶A、岩藻糖苷酶、碱性磷酸同工酶1、γ羟基凝血酶原
④自身免疫性肝炎——平滑肌抗体
原发性胆汁性肝硬化——线粒体抗体、IgM
⑤Wilson病——铜蓝蛋白
⑥α抗胰蛋白酶缺乏症(α1-AT)——α1抗胰蛋白酶
⑦Gilbert综合征——低热卡饮食胆红素试验

试验的原理和评价
一、反映肝合成功能的试验
1、血清白蛋白 肝是合成白蛋白的唯一场所。肝功能损害时，血清白蛋白水平下降。在无腹水的肝硬化病人，血清白蛋白水平反映预后。白蛋白在总蛋白中所占比例＜45%的肝硬化病例，其3年生存率是比例＞45%者的半数。给予治疗后如果白蛋白回升，提示患者近期预后尚好；如不能回升，或进一步下降至20g/L以下时，则预后恶劣。在评价血清白蛋白的临床意义时，当需注意以下事实。
白蛋白体内半寿期长达21d，肝损害后白蛋白的降低常在病后一周才能显示出来。急性重症肝炎病例如迅速死亡，往往血清白蛋白并不显示下降。因此，血清白蛋白不是反映急性肝病的良好指标。

血清白蛋白水平降低创造合成障碍外，尚可能由于：(1)血管外池扩充。成人体内可交换性白蛋白经为500g，其中40%分布于血管内，60%分布于各器官组织和组织液中(血管外池)。如果病人有腹水、水肿，血管内白蛋白进入血管外池，可致血清内水平下降。(2)合成白蛋白的原料氨基酸(尤其是色氨酸)供应不足，见于摄取过少或消化吸收障碍时。(3)蛋白质分解过多。正常人每日约有11g白蛋白在体内分解，感染、发热、癌肿等时，白蛋白分解增加。(4)异常途径丢失。正常人每日约有1g白蛋白从肠粘膜丢失。失蛋白性胃肠病时丢失增加。合并肾病时，可从肾丢失白蛋白。

肝病时血清白蛋白的降低，还可能是由于肝合成白蛋白调节的异常。事实上，肝硬化时肝病细胞的白蛋白合成率不一定降低，反可增加。目前认为，肝细胞合成白蛋白受渗透压影响，而这种渗透压主要由球蛋白决定。肝硬化患者常有球蛋白升高，可通过提高渗透压而抑制白蛋白合成。

2．前白蛋白 如同白蛋白一样。前白蛋白也由肝合成。但由于其半寿期仅1.9d，肝病时其血清水平下降早，变化更明显。随着病情改善，前白蛋白迅速恢复正常。而在重症肝炎患者往往一直处于低值。对于急性肝炎的经过，前白蛋白不失为一有价值的指标。但肾病综合征时血清前白蛋白不仅不降低，尚可轻度升高，原因不明。

3．凝血酶原时间(PT) 肝合成6种凝血因子：Ⅰ(纤维蛋白原)、Ⅱ(凝血酶原)、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ。当它们单独或联合缺乏时，PT即延长，因而PT可作为研究肝合成功能的有用指标。在急性肝细胞疾病时，PT延长提示极可能发生暴发性肝衰竭。酒精性肝病时，60%的死亡病例PT延长4S以上，而仅有10%的生还病例PT延长至此水平。慢性肝病时，PT延长也预示远期预后不良。在肝硬化和门脉高压病例PT可用于预测腔内分流手术的危险性。

但PT延长并非肝病特有，也见于先天性凝血因子缺乏、消耗性凝血病变、维生素K缺乏和应用拮抗凝血酶原复合物的药物(如双香豆素)后。PT延长尚可能由于(1)肝不能有效地清除血浆中激活的凝血因子和凝血抑制物；(2)肝合成纤溶酶原功能受损；(3)原发性纤溶；(4)合并弥散性血管凝血。

4．卵磷脂胆固醇酰基移称酶(LCAT) 该酶由肝合成和分泌，肝细胞损害时，LCAT合成减少，血清中LCAT降低程度与肝损害严重程度相平行。如同白蛋白和ChE一样，LCAT可反映肝储备功能，但较它们敏感。

二、反映肝排泄功能的试验
1．胆红素代谢试验 肝在胆红素代谢中具有摄取、结合和排泄功能，如其中一种或几种功能障碍，均可引起黄疸。检查胆红素代谢情况对于判断肝功能和黄疸鉴别均有重要意义。

测定血清总胆红素的主要价值在于发现隐性黄疸。胆红素每日生产量少于50mg，但正常肝每日能处理胆红素达150mg。由于肝处理胆红素的储备能力大，因此血清总胆红素非肝功能的敏感指标。虽然肝病时胆红素浓度明显升高常反映了较严重的肝损害，但并非完全如此，例如暴发型肝炎时，血清胆红素可仅轻、中度升高；胆汁郁积性肝炎时，尽管肝细胞受累相对较轻，血清胆红素却可显著升高。
血清直接胆红素测定可能有助于早期诊断某些肝胆疾病。病毒性肝炎黄疸前期或无黄疸型肝炎、代偿期肝硬化、胆道部分梗阻时，约30%-50%的病例显示血清直接胆红素升高，而总胆红素仍在正常范围内。有些病例总胆红素恢复正常后，直接胆红素仍可升高，临床上测定直接胆红素的主要用途，在于诊断高非结合胆红素血症，该症时总胆红素升高，而直接胆红素正常。

尿胆红素和尿胆原测定对于黄疸早期诊断和鉴别诊断有一定价值，且方法简便，可立即得出结果，仍应列为常规试验。

2．胆汁酸代谢试验 胆汁酸是由早期肝排泄的主要有机阴离子。肝病时血清胆汁酸和胆红素可比拟肾疾病时血清肌酐和尿素氮。而胆汁酸，如同肌酐，其代谢主要受它的排泄器官肝脏所控制，因此能较特异地反映肝脏的排泄功能，因此，理论上血清胆汁酸测定可较胆红素更敏感地反映肝功能异常。

从目前资料看，血清胆汁酸测定是一对肝病具有中度敏感性和特异性的试验。该试验除了探测肝胆疾病存在外，主要用于：①鉴别肝胆疾病和先天性或溶血性黄疸，后二者试验正常；②随访肝病经过和判断疗效；③证实某些酶试验(转氨酶、碱性磷酸酶)异常的肝源性；④有人认为胆酸/去氧胆酸比率测定有助于鉴别肝细胞性阻塞性黄疸。

3．色素排泄试验 肝能排除某些外源性色素如磺溴酞钠(BSP)等，其转运机制与转运内源性有机阴离子(如胆汁酸)不尽相同，因此测定肝转运色素的情况可从另一侧面反映肝功能。

测定BSP潴留率是最灵敏的肝病筛选试验之一，其阳性率高于其它多数肝功能试验。如BSP潴留率＜5%，不能是肝硬化；如＞14%肝不可能正常。但由于BSP偶可引起过敏反应，甚至致死，故目前除用于Dubin-Johnson综合征的诊断(BSP潴留率呈双峰性改变)外，已不作为常规试验。

ICG经肝排泄率高，从血中消失快，从肝返流少，副作用小，已取代BSP，成为用于筛选肝病、探测肝损害最有价值、最实用的色素。临床上常测定ICG15min血中潴留率。一般认为ICG试验与BSP试验的临床意义基本相同。有认为在诊断无黄疸性肝炎、或随访转归、诊断隐匿性或非活动性肝硬化方面，ICG试验较BSP试验敏感。Dubin-Johnson综合征时，ICG试验无潴留率回升现象。

三、反映肝代谢功能的试验
向体内输入能被肝选择性代谢的物质(药物)；测定这些物质在体内的代谢速率，可反映功能性肝细胞数或肝代谢能力。理想的药物应具备下列条件：①无毒性，主要由肝清除；②能静脉注射或口服后迅速吸收；③血浆、尿或呼气中这些药物或其代谢产物的测定简便可行、重复性好；④从肝排除主要取决于功能性肝细胞数(代谢能力)，而不依赖于肝血流量。药物代谢主要由微粒体酶系统完成；⑤不与血浆蛋白结合，其代谢不受血浆蛋白水平影响。

目前用来反映代谢功能的试验主要有安替比林血浆清除率测定、14C-氨基比林呼气试验、半乳糖廓清率和尿素最大合成速率测定等。但这些试验均非敏感的肝病筛选试验。目前的趋向是利用它们作为严重肝病预后估计的非侵袭性指标。随着肝移植开展，系统地检测这些试验可能对决定肝移植的最适时机有所裨益。目前这些试验尚未能普遍应用，除了由于它们不比常规肝功能试验提供更多的资料外，尚由于存在单一药物试验的或不同药物试验的个体间差异，使结果判断困难。

四、反映肝免疫功能的试验
肝含有丰富的Kupffer细胞，它作为消化道的第二道防线，吞噬来自门静脉和体循环内的大分子物质，如微生物、内毒素、异种抗原和免疫复合物，消除抗原的免疫原性，从而一方面阻止有害物质从肠道侵入全身，同时也减少机体对外来抗原的应答反应，不致于造成超敏反应和组织损伤。

血清球蛋白水平在一定程度上是反映了肝脏的上述功能。肝损害时，Kupffer细胞功能不全，测定血清球蛋白或各种免疫球蛋白可作为肝免疫监护功能健全与否的标。

五、反映肝细胞损害的标志
1．转氨酶 血清转氨酶主要有丙氨酸转氨酶(ALT)和门冬氨酸转氨酶(AST)。肝富含这两种酶，只要有1%的肝细胞破坏，其所释放的转氨酶即足以使血清中转氨酶水平升1倍；在肝内，转氨酶主要含于肝细胞内，胞内/外酶活性为5000/1。肝细胞变性坏死时，肝内酶释放入血，引起血清中转氨酶活力升高。
迄今，血清转氨酶测定仍被认为是反映肝细胞损害的标准试验。但在判断结果时，应注意下列事项：①各种肝病均可引起血清转氨酶升高，但大于正常10倍的血清转氨酶主要见于急性病毒性或药物性肝炎、休克时肝缺氧和急性右心衰竭时肝淤血；②在急性肝病时，血清转氨酶水平与肝损害程度不成比例。现认为，肝病时转氨酶升高除由于酶从坏死的肝细胞释放外，尚由于残存的肝细胞过度生成转氨酶。典型肝炎时，肝损害以肝细胞变性为主，大量未坏死的肝细胞过量生成转氨酶，导致血清中酶水平显著升高，而重症肝炎时，肝细胞坏死殆尽，无能力生成转氨酶，以致血清中酶水平无显著升高。③慢性肝病时，转氨酶水平反映了疾病的活动性。如果转氨酶，高于正常10倍伴球蛋白升高1倍，且持续8wk以上，几乎可肯定为慢性活动性肝病；④胆系疾病时转氨酶也升高，一般不超过正常的8倍。少数胆总管结石患者，转氨酶可高达正常10倍以上，但24-48h后即大幅度下降或降至正常范围；⑤酒精性肝病时转氨酶轻度升高，此可能与酒精耗竭了作为ALT辅酶的吡哆醛有关。

为了提高血清转氨酶测定的诊断和鉴别诊断价值，可进一步测定①AST/ALT比值。在肝细胞内ALT主要分布于细胞浆水溶相中，而AST主要分布于线粒体，少数分布于水溶相。当肝细胞变性、细胞膜通透性增加时，从细胞内逸出的主要是ALT，而当肝细胞严重病变、坏死时，线粒体内AST便释放出血。轻型肝炎时AS/ALT比例下降，重症肝炎时比值上升，因此测定该比值可作为判断肝损害严重度的指标。但肝硬化和肝癌时此值也上升，原因不明。②测定AST同工酶。线粒体AST(ASTm)明显升高反映肝损害严重。

2．腺苷脱氢酶(ADA) 肝内该酶主要活力上升，对于反映急性肝损害，该酶与转氨酶相似。但血清ADA测定有转氨酶不具备的优点：①临床上发现急性肝炎恢复期，ADA升高的阳性率高于转氨酶，提示反映肝炎的残余病变方面较后者为优。这可能由于ADA分子较转氨酶小，在肝细胞病变较轻时比转氨酶更易通过组织-血液屏障进入血中；②慢性肝病尤其肝硬化ADA阳性率高于转氨酶。③阻塞性黄疸时，ADA正常，故有助于鉴别黄疸。

3．乳酸脱氢酶(LDH) 肝病时血清LDH升高，但其敏感性远逊于转氨酶，且许多肝外疾病如心肌梗死、肺梗死、溶血时也升高，故对肝病缺乏特异性。就肝病而言，LDH测定的主要价值在于其同工酶。LDH共有5种同工酶：LDH1-5，其中LDH1主要存在于心肌内，LDH5主要存在于横纹肌和肝内。正常人血清LDH2＞LDH1＞LDH3＞LDH4＞LDH5，心肌病变时LDH升高，LDH1＞LDH2，肝病时LDH5升高，LDH5＞LDH4。

4．谷氨酸脱氢酶(GDH) 该酶主要存在于肝脏，且仅仅存在于线粒体中，故在理论上测定血清GDH较转氨酶敏感而特异。但GDH升高为时甚短，且升高幅度较转氨酶为小。GDH在肝脏中央小叶内活力比周围肝小叶高1.7倍。酒精性肝病时肝损害主要发生于肝中央小叶，故血清GDH活力可作为反映酒精性肝病的良好指标。

六、反映胆汁淤积的标志
除血清胆红素和胆汁酸在胆汁淤积时明显升高外，尚有：
1．血清胆固醇 无论是肝内抑或肝外胆汁淤积，血清胆固醇往往超过7.8mmol/L，慢性病例升高尤甚，可达26mmol/L以上，由癌肿引起的胆道阻塞病例，胆固醇水平往往高于胆总管结石病例。胆汁淤积时血清中升高的胆固醇主要为游离胆固醇，胆固醇绝对含量大致正常，但在总胆固醇比例下降。如并发肝细胞损害，则胆固醇酯的绝对含量也降低。

2．碱性磷酸酶(ALP) 体内ALP主要分布于肝、骨、肠和胎盘。血清中ALP主要来自肝和骨，在O、B型血型者尚有部分来自肠。血清ALP高于正常的2.5倍。转氨酶不超过正常的8倍，90%为胆汁淤积；反之，90%为病毒性肝炎。胆汁淤积时血清ALP升高往往和胆红素平行，肝内占位性病变尤其是肝癌时，即使无黄疸，ALP也常升高。ALP检测的缺点是骨病时也升高。

应用聚丙酰凝聚胶电泳可将ALP分为7种同工酶，即ALPⅠ-Ⅶ，其中ALPⅦ为高分子ALP，主要见于肝外胆汁淤积时。

3．γ谷氨酰移换酶(GGT) 如同ALP一样，血清GGT升高也主要见于胆汁淤积和肝内占位性病变；其优点是骨病时不升高。但GGT在体内分布范围甚广，且易受药物(如苯巴比妥、扑痫酮、导眠能、酒精)诱导，因此其对肝病的特异性不如ALP。有认为GGT可作为肝病的一项敏感筛选试验，如血清GGT正常几乎可否定肝病。

4．5＇核苷酸酶(5＇NT) 该酶测定的临床意义似ALP，但特异性高于后者。5＇NT虽然分布多个脏器，但血清中其活性升高却仅见于肝病患者。

5．脂蛋白X(LPX) 这是一种特殊脂蛋白，正常人血清中绝对不存在。除偶见于罕见于肝内胆汁淤积时。在诊断和除外胆汁淤积方面，LPX的敏感性和特异性超越已知的所有生化试验。但单凭LPX检测无法鉴别肝内、外胆汁淤积。

肝功能试验：评价和应用（二）

七、反映肝纤维化(肝硬化)的标志
迄今，常规肝功能试验尚无法诊断肝纤维化或早期肝硬化。蛋白电泳上β-γ桥的出现对肝硬化具有特异性，但仅于肝硬化后期，且主要为酒精性肝硬化。肝纤维化的实质是细胞外间质的结缔组织增生，其成分主要为胶原蛋白，还有各种糖蛋白和蛋白多糖等，测定血清中这些成分和其降解产物，以及参加代谢的酶有助于诊断肝纤维化。

1．胶原及其代谢产物 胶原类型多种，在肝内有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型，以Ⅰ和Ⅲ型为多。目前临床上较多测定血清Ⅲ型前胶原氨基端肽(PⅢP)诊断肝纤维化。肝硬化早期或代偿期，肝内主要为前胶原蛋白合成和沉降增加，血清(PⅢP)可持续＞100ng/mL。但近年来发现肝脏炎症、坏死时血中PⅢP也显著升高，可能由于原有的胶原降解增加所致，从而有人认为血清PⅢP仅与肝炎症、坏死相关。但多数学者认为血清PⅢP与肝炎症、坏死和纤维化均相关，以与肝纤维化相关为主。

2．血清Ⅲ型前胶原(PC3)与肝纤维化程度呈正相关，与PⅢP有相似的临床意义，且肝脏炎症、坏死时对血清PC3影响甚小。因此有人认为血清PC3测定诊断肝纤维化可能优于血清PⅢP。

3．Ⅴ型胶原是构成基底膜的重要成分。慢性活动性肝炎和肝硬化患者血清Ⅴ型胶原增加，肝硬化又高于慢性肝病组。有人测定血清I型胶原(C1)，并与PⅢP相比较，发现肝硬化时血清C1较PⅢP更能反映肝纤维化程度。

4．胶原代谢相关酶 脯氨酸羟化酶(PH)是胶原合成的关键酶，由α、β亚单位构成四聚体。肝硬化病人肝活检组织中，PH含量明显升高。血清PH检测较为困难，因有活性的PH四聚体不到10%，且血中存在抑制物。应用RIA法测定血清免疫性PH(SIRPH)发现，其水平与肝组织中PH活性相关，但特异性不高。有人应用PH亚单位单抗测定血清免疫性PH亚单位(SIRPH)，认为可提高特异性。

5．非胶原蛋白 包括糖蛋白多糖等。糖蛋白中能在血中检测并有一定临床意义的有板层素(Laminin)、纤维连接素和精纤维调节素(UN)。肝硬化病人血清中这些糖蛋白可升高，其中以板层素价值较大。

6．透明质酸(HA) 是一种糖胺多糖。随着肝炎的发展，从急性肝炎→慢活肝→肝硬化，HA水平依次增高，提出诊断肝硬化的临界值为250μg/L。
目前看来，诊断肝纤维化的血清标志不是完善的。较为可取的是联合测定具有不同机制的标志物，例如PⅢP主要反映活动性肝纤维化，板层素主要反映基底膜增生，脯氨酸羟化酶主要反映胶原降解。同时测定上述标志可提高诊断敏感性和特异性。

八、反映肝癌的标志
肝细胞癌的血清标志可分为：①特异性较高的，有甲胎蛋白(AFP)、谷氨酰移换酶同工酶Ⅱ(GGTⅡ)、碱性磷酸酶1(ALP1)、羟基凝血酶原、α-L-岩藻糖苷酶、醛缩酶同工酶A等；②非肝癌特异，但对消化道癌有诊断价值的，有谷胱甘肽-S-移换酶、5＇核苷酸磷酸二酯酶V、α1抗胰蛋白酶、α1抗糜蛋白酶、铁蛋白和酸性铁蛋白等。

1．AFP 迄今，血清AFP仍为肝细胞癌最重要的标志，阳性率60-70%，如血清AFP＞400μg/L(RIA)，持续4wk，转氨酶正常，应高度怀疑肝细胞癌。
对非癌性肝病引起的血清AFP升高，可以借AFP变异体检测进行鉴别。刀豆素A(conA)结合型AFP升主主要见于肝细胞癌和肝硬化，conA非结合型AFP多见于胚胎癌和转移性肝癌；扁豆凝集素(LCA)非结合型AFP多见于肝硬化和慢性肝炎，而LCA结合型AFP多见于肝癌。

2．GGTⅡ 应用聚丙烯酰胺凝胶梯度电泳，血清GGT可分成11-13条区带，其中Ⅱ带即GGTⅡ对肝细胞癌具有诊断价值。笔者等发现GGTⅡ对肝癌诊断敏感性达86%-90%，特异性97.1%；AFP＜50ng/mL的病人GGTⅡ阳性率也达70.8%，提示两者联合检查具有互补价值；对GGTⅡ阳性而无肝癌其它依据的病人随访年，发现24.2%发展为肝癌；直径＜5cm的小肝癌，GGT阳性率达78.6%，提示GGTⅡ对肝癌具有早期诊断意义。现认为，GGTⅡ为除AFP以外的肝癌最佳标志。但检测方法较为复杂为其缺点。

3．ALP1 在琼脂电泳中，血清ALP可分为7条带，其中ALP1对肝癌具有特异性，可惜敏感性差，阳性率仅16%。

4．α-L-岩藻糖苷酶(AFU) 据报告，以血清AFU≥10mmol/mL/min为诊断界限，其诊断肝癌的敏感性为75%，特异性90%，准确性84%。AFP阳性病例AFU也可显示阳性。

5．羧基凝血酶原(des-γ-carboxylated prothrombin，DCP) 约近70%肝癌病例血清DCP高达300μg/L以上，而良性肝病时不超过40μg/L。

6．醛缩酶同工酶A (ALD-A)ALD同工酶有三种：A、B和C，分别来自肌肉、肝和脑。正常人血清ALD主要为B型。肝癌时A型增加，B型减少甚至消失。ALD-A对肝癌诊断敏感性大致80%左右。

7．α1抗胰蛋白(α1AT)和α1抗糜蛋白酶(α1AC)笔者发现，肝癌组血清α1AT和α1AC升高者分别占74.5%和68%，两者的平均血浓度明显高于正常组和各种良性肝病组。两者联合测定同时升高者在肝癌组占60%，如将两者中单独一项或两项同时升高均列为阳性结果，则对肝癌总阳性率达80%。α1AT和α1AC与AFP具有互补价值，如同时检查三项，则96%的肝癌可建立诊断。

试验的选择和应用
前面介绍了各种试验的原理及其临床意义。在临床实践中如何选择这些试验并相互配合，是临床医生面对的现实问题。从临床应用的目出发，肝功能试验主要用于：探测肝损害，鉴别黄疸，判断预后，以及诊断特殊肝病。

一、探测肝损害
主要选用反映肝胆损害的各种酶试验，其中以转氨酶(ALT、AST)、碱性磷酸酶(ALP)和谷氨酰移换酶(GGT)最为常用。在判断结果时，应注意以下问题：
1．无症状性转氨酶升高 在常规体检或因其他疾病而作常规肝功能试验时，约有5-10%的病人显示无肝病症状而有血清转氨酶升高。对于轻度升高者，可短期复查，以除外检测误差，如连续2次检测转氨酶均升高。或是中度升高，则应追查原因。引起转氨酶升高的原因可因地区、种族而异。在亚洲包括中国、非洲等地区，病毒性肝炎，尤其是乙型和丙型肝炎，疟疾和血吸虫病往往是主要原因。在某些西方国家，丙型肝炎和自身免疫性肝病是主要原因之一。在体重过重者和饮酒者，应考虑脂肪肝或酒精相关性肝病。一组报告5%的病例转氨酶升高由于药源性肝炎引致。此外，对某些少见病也应重视，一组报告在无症状性转氨酶升高者中，7%为血色病和α1抗胰蛋白酶缺乏病。对于血清转氨酶轻度而持续升高的病人，应仔细寻问病史和体检，并进行病毒免疫学检查，必要时应作影像学和肝组织学研究(图1)。

2．单项碱性磷酸酶(ALP)升高而(谷氨酰移换酶GGT)正常 凡遇血清ALP升高时，应同时检测GGT(图2)，如果GGT同时升高，提示病变在肝胆系统，如果GGT正常，一般应寻找肝胆病以外的原因。骨生长迅速(如儿童)、骨病(如Paget病)或妊娠时，常出现上述改变。某些罕见的肝病时也可有类似异常，如Byler病、BRIC和先天性胆酸合成缺陷时。Byer病是一种致死性常染色体隐性遗传性胆汁郁积，发病机制不明，正位肝移植是唯一治疗手段。BRIC是一种以复发性、自限性肝内胆汁郁积为主要表现的家族性特发性综合症，可持续发作几个月，伴感冒样症状和腹痛，血清ALP和胆红素升高，而转氨酶和GGT基本正常。Byler病和BRIC基因位于染色体18的长臂长。

3．单项血清GGT升高 在GGT升高而ALP正常的病人，应细心寻找用药和饮酒史，因为大多数抗惊厥药、华法令以及酒精均可引起GGT升高。如有上述病史应在停药或戒酒后复查。

4．分析血清转氨酶水平升高幅度、持续时间以及与其他指标关系，有助于肝病的鉴别诊断 显著升高的转氨酶水平几乎仅见于急性损害。缺血性肝炎或“休克肝”是急性肝循环不全的后果，常见于急慢性心力衰竭、心肌梗塞、心律失常、败血症、广泛烧伤、严重创伤中暑时，低血压不一定存在。特征性改变表现为转氨酶突然升高(达正常的数十倍)，为时一周左右降至正常范围，接着血清胆红素和碱性磷酸酶轻度暂时性上升。LDH往往明显升高。凝血酶原时间延长罕有超过3秒。尽管转氨酶明显升高，但缺血性肝炎通常为亚临床型。中毒性肝炎时转氨酶升高往往也为时短暂，而药物性肝损害时酶升高的持续时间一般比缺血性肝炎时长。急性病毒性肝炎时，不管是哪一型，转氨酶均显著升高，持续时间约在一个月左右，与缺血性/中毒性肝损害时不同。血清LDH在急性病毒性肝炎时往往仅轻度升高。在重症病例，PT往往明显延长。

二、鉴别黄疸
一般根据血清胆红素、胆汁酸、转氨酶、碱性磷酸酶、γ谷氨酰移换酶等试验，可鉴别各类型的黄疸。实际应用时，可按以下程序：
1．证实黄疸的存在 皮肤、粘膜黄染除由于黄疸外，尚可由于色素或药物染色，例如摄入过量胡萝卜素(胡萝卜、柑桔、木瓜、南瓜等)或大剂量阿的平可引起皮肤、粘膜黄染，临床上称之为假性黄疸。测定血清胆红素可预以鉴别，假性黄疸时血清胆红素正常。

2．分清是哪一种类型高胆红素血症 即非结合胆红素升高血症抑或结合胆红素升高血症，测定血清直接胆红素可达此目的。非结合胆红素升高血症时，血清总胆红素升高(一般不超过85μmol/L)，直接胆红素在总胆红素中所占比例低于25%，而结合胆红素升高血症时直接胆红素所占比例超过40%。

3．亦可测定尿胆红素和尿胆原 结合胆红素升高血症时表现为尿胆红素阳性伴尿胆原减少(阻塞性黄疸)或增加(肝细胞性黄疸)；非结合胆红素升高血症时尿中胆红素阴性，而尿胆原增加。

4．如果是非结合胆红素升高血症，应鉴别是哪一种疾患所致 疑及溶血性黄疸时，可检测外周血红细胞、网织红细胞、骨髓象以及有关免疫学指标；如无溶血证据，应考虑Gilbert病，可作低热卡胆红素试验以证实诊断。

5．如果是结合胆红素升高血症，应鉴别是肝细胞性黄疸抑或阻塞性胆汁郁积性黄疸 血清直接胆红素在总胆红素中所占比较在阻塞性黄疸时常超过60%，而肝细胞性黄疸时超过40%，但实际上两种黄疸之间重叠性甚大，无助于两者鉴别。同时测定血清转氨酶、ALP、GGT有鉴别诊断意义。如果转氨酶高于正常的10倍，而ALP低于正常的2.5倍，倾向于肝细胞性黄疸，反之，则倾向于阻塞性黄疸。血清胆汁酸、胆固醇在阻塞性黄疸时明显升高；LPX在阻塞性黄疸时阳性，在肝细胞性黄疸时阴性。

6．如果是肝细胞性黄疸，应查明何种病因引起可检测各种肝病，包括各型病毒性肝炎、肝细胞癌的标志物。

7．如果是阻塞性黄疸，应分清是肝内型胆汁郁积抑或肝外胆管梗阻 目前尚无一种生化试验能有效地鉴别上述两种类型阻塞性黄疸。醇脱氢酶同工酶Am/Et活性比值测定有一定价值，可作参考。影像学检查的开展已使肝内、外胆汁郁积的鉴别成为易事，因此生化检查已不居重要地位。

8．如果是肝内型胆汁郁积，应进一步查明病因 可根据血清直接胆红素、ALP、胆汁酸、胆固醇、转氨酶等的变化将其分为毛细胆管型、肝细胞型、肝细胞-毛细胆管型、胆小管型和分离型。上述分型对于鉴别病因和指导治疗具有一定意义（表2）。
表2 肝内型胆汁郁积的分型
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肝内型胆汁郁积 结合胆红素 ALP 血清生化标记物 主要病因
胆固醇 胆汁酸 转氨酶
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毛细胆管型 ↑↑↑ ↑ N-↑ ↑↑↑ ↑ 性激素
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肝细胞型 ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ 病毒性肝炎
酒精性肝病
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肝细胞-毛细胆管型↑↑↑ ↑↑↑↑↑↑ ↑↑↑ ↑ 氯丙嗪
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胆小管型 ↑ ↑↑↑↑↑↑ ↑↑↑ ↑原发性胆汁性肝
硬化
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分离型 ↑↑ N N N N Dubin-Johnson
综合症、Rotor综合症
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N 正常

三、判断预后
根据血清白蛋白、胆红素和凝血酶原时间(PT)可估计肝病患者预后。在暴发性肝衰竭时，凝血酶时间延长和胆红素进行性上升是预后恶劣的表现。根据血清胆红素、白蛋白和凝血酶原时间等制定的Child-Pugh分类(表3)，基本上正确地反映了慢性肝病的预后，并有助于手术危险性的估测。Child-Pugh分类原用于估计门-体分流术后肝病患者的预后，现也用来作为非门-体分流性手术术后预后判断的指标。在一前瞻性研究中，100例肝硬化(大多数为酒精性)病人接受了腹部手术，死亡率在A级病人为10%，B级31%，C级高达76%。Child-Pugh分类也与手术后并发症如肾衰竭、肝性脑病、出血、感染、难治性腹水、肝功能恶化等呈相关性。在A级病人，手术危险性仅中度增加，而在B、C级或或性肝病患者则手术危险性显著增加，在这些病人，手术(如门-体分流术)应尽可能避免，或推迟进行，或作肝移植。

表3 Child-Pugh分类
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A级 B级 C级
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血清胆红素(mol/L) ＜34 34-51 ＞51
血清白蛋白(g/L) ＞35 30-35 ＜30
腹水 无 易控制 难以控制
脑病 无 轻 重
PT延长(秒) ≤2 ≥3-5 ＞5
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如果必须手术，则应充分作好术前准备和术后护理，并避免应用可引起或促发低血压、肾毒性、肝损害加重或脑病的药物(如镇静剂)。

对于许多慢性肝病，应用一般的生化试验常难以正确地预测预后。随着肝移植的开展，正确地估测有功能肝细胞数，测定肝储备能力，对于确定移植手术施行时机殊为必要。定量肝功能试验可对某一病人测定某一时间的肝功能状态，诸如14C-氨基比林呼气试验、半乳糖廓清试验、咖啡因-MEG-X试验以及吲哚氰绿试验基本上可达此目的，如果联合应用几种试验或进行系列测定，则更有价值。但这些试验往往较为费时，价格较贵，且有人认为不一定比传统Child-Pugh分类更有价值，因此目前仅限用于若干研究中心。

四、诊断特殊肝病
主要检测各种疾病标志，例如病毒性肝炎时，可检测相应的抗原、抗体以及病毒基因；肝细胞性肝癌时检测血清甲胎蛋白；原发性胆汁性肝硬化时检测线粒体抗体等(参见表1)。日常工作中，对每一个病人不可能也无需同时检测上述各种肝功能试验，为了达到探测肝病、鉴别黄疸和判断预后的目的，一般可将血清转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素、凝血酶原时间作为常规试验(表4)，这些试验在常见肝病时往往各有其相对特征性改变，在此基础上，根据临床需要，加用其他试验。

表4 常规肝功能试验的应用
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探测肝病 鉴别黄疸 判断预后
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转氨酶
碱性磷酸酶
胆红素
白蛋白
凝血酶原时间
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试验的限制性
虽然肝功能试验在肝病处理中不可缺少，但有不少限制性，表现在：(1)敏感性尚不高。在某些严重肝病如肝硬化、肝细胞癌时试验结果可以正常；(2)某些试验对肝功能异常不一定具有特异性，例如血清白蛋白降低不仅见于肝病时，也可见于炎症性肠病，转氨酶活性升高尚可见于骨骼肌和心肌疾病；(3)多数试验不能特异性诊断某一种特殊肝病，例如不能区别肝内型和肝外型胆汁郁积，不能鉴别病毒性肝炎和药物性肝炎；(4)无一种试验能正确估价肝的全部功能。肝具有数百种生化功能，试验仅能反映有限的功能。有些试验例如转氨酶，只反映肝细胞损害，无助于测定肝的功能。因此，在临床上，应使用不同的肝功能试验，并结合临床试验结果作综合性分析和判断。2002年11月14日

（深圳市罗湖人民医院肝病研究中心 徐克成）