21世纪肝脏病学的展望

　　上世纪，特别自50年代以来，肝脏病学取得了重大的进展，包括：各型病毒性肝炎病原的确定，肝硬化病因、纤维化机制和并发症病理生理的深入了解，肝衰竭机理和治疗，肝癌病因、癌基因、二级预防和治疗的进步，各种遗传性肝病基因异常的发展，预计比上世纪的进步更大。其方向从微观和宏观二极发展。随着近代分子生物学和细胞生物学的进展，肝脏病学的研究，也更为微观化，对疾病的病因、机制、诊断和治疗更为精细和深入，但是微观的发展，不能解决全部的问题，必须从社会整体和人类整体来观察和解决，从而能够全面地来发展肝脏病学。

　　分子生物学

　　人类基因图工程：确定人类染色体上所有基因的位置，从而绘出人类基因图的全部图谱（Map），是上世纪90年代发起的伟大工程，最近宣布已破译出人类基因的全部密码，虽然已绘制了人类染色体的全部基因，但是每个基因及其产物（蛋白质）的功能，每个基因间的相互作用，还需花费更多时间才能阐明。

　　基因芯片的应用：基因芯片（DNA chip）的创意来自计算机芯片，它的特点为超微化、高度集成、信息量大的特点，以基因片段作为探针，在数以千计、万计的基因中，发现异常的基因。基本操作过程，是将基因片段固定于载体上制成基因芯片，然后将此芯片与荧光标记的被测标本（DNA）进行杂交，通过扫描仪对芯片上的荧光信号扫描，最后应用电脑的特种软件系统和数据库进行分析。应用基因芯片可精确和快速地了解人类基因的异常、缺失、变异、癌基因和抑癌基，也可对各种病原体如病毒（例如：各种肝炎病毒），细菌、枝原体等进行快速诊断。

　　遗传性肝病的多态性：随着基因定位的进展，一些遗传性肝病的基因定位和变异已基本了解，但尚需进一步的阐明。例如肝豆状核变性可表现为活动性肝病和肝硬化，进行性慢性神经系统病变，或者为急性溶血性贫血。其不同的表现型反映该病多基因性的性质，只有其有关基因的序列和功能搞清后，才可解决。另一个例子为α1一胰蛋白酶缺乏症的ZZ型，其中仅20%可发展为进行性肝病，可能与细胞金属蛋白酶的基因差异有关。

　　疾病与对环境易感性：酒精性肝病是一个例子，慢性酒精中毒者不一定都有肝病，与肝细胞对酒精代谢酶系的遗传多态性，以及对乙醇代谢产物和氧自同基损伤的反应不同。这都是有基因型的不同。一些药物性肝病与细胞色素P450的基因型不同有关。

　　分子病毒学：

　　乙型和丙其型肝炎的临床、病程和对药物疗效的应答不同。乙肝有前C基因变异者，病程发展可能较重，对干扰素应答差。丙型肝炎的基因型及其变异的准株与干扰素的应答有关。进一步了解病毒基因型及其变异与宿主相互作用，对于设计有效的治疗方法有意义。最近发展的DNA疫苗（或称：基因疫苗）有很大的前景，接种疫苗可不断产生相关的抗原，以激活机体的免疫应答。

　　基因疗法：21世纪将成为现实。改进的方法是设计效好、灭毒性的载体，例如RNA/DNA寡核酸为载体，以克服病毒或脂质体载体的缺点。一种办法，是将基因导入干细胞内，而不是已分化成熟的细胞，从而可以分裂、增殖、存活时间长。可以治疗遗传性肝病（如：先天性非溶血高胆红素血症），肝癌、慢性病毒性肝炎。

　　分子细胞学

　　肝细胞移植：肝细胞移植在今后可以作为肝脏器官移植的补充。早在20年前已有人将同种肝细胞接种于脾脏，植入的肝细胞不仅仍有其生理作用，而且还能够增殖。最近报告植入脾脏的肝细胞能转至宿主的肝脏内生存。今后的方向是采用干细胞移植，在适当的诱导条件下，使其分化为具有正常功能的肝细胞，在接种的部位（肝脏、脾脏、腹膜腔）存活。首先可用于治疗急性肝衰竭和某至致命的遗传病，如：先天性非溶血性高胆红素血症（Crigler-Najjar综合征），遗传性乌氨酸氨基甲酰转移酶缺乏症等。

　　细胞克隆和转基因技术：应用细胞克隆技术，可按各种基因转入细胞，改变细胞的性质，且可在体外长期存活，作为研究的模型。例如应用HBV或HCV转染的肝细胞，可以对药物进行筛选，并了解药物的作用机制，作用靶点，病毒变异与耐药性的关系，为开发新的抗病毒药提供重要的信息。转基因动物，甚至入细胞克隆技术，或许可最终解决器官移植供体缺乏的难题。

　　胚胎期细胞的微嵌合性：在妊娠期，母体与胎儿的有核血细胞之间常有双向的来往，从而造成所谓“微嵌合体”（micro-chimerism）的可能。在母体的外周血内，不仅在妊娠期，而且在以后的几十年内可测到胎儿的免疫细胞。现在可应用Y染色体DNA的检测技术，测出母体循环血内男性胎儿细胞。健康女性（35-61岁）外用血内男性胎儿细胞数很低（0-2，均值0.38），在系统性硬化症（硬皮病）的外用血中胎儿细胞数很高（0-61，均值11.1）。其他一些以女性为主的自身免疫性肝病中，如自身免疫性肝病，硬化性胆管炎，原发性胆汁性肝硬化，也有此微嵌合性现象，提示为一种移植抗宿主机制。

　　宏观肝脏病学

　　肝脏病学微观研究，大大改进了对肝脏病发病机制的了解，提出了新的治疗措施。但是如果忽视了从全社会出发的考量，如何从宏观的、全人类、全社会方面来研究肝脏病的预防和控制，必然会走向极端。而目前国内肝脏病的研究，往往集中于微观世界的，成为一个热点，而对于宏观方面的研究显然不够注意。

　　临床流行病学：首先要重视流行病学的研究，不仅要注意病毒性肝炎，原发性肝癌的流行规律，也要重视肝硬化、药物性肝病、酒精性肝病、遗传和代谢性肝病的流行病学研究。只有在弄清各种肝病的流行规律基础上，才能制订出预防和控制的对策。

　　重视循证医学，发扬以病人为中心的临床医学：目前的医学已从个人临床经验的思维方式，发展到有确实依据的循证医学阶段。各种预防措施，疫苗接种，药物治疗，手术方法，实验诊断，景象诊断等评估，均应根据此原则。特别是临床药物的考核，要根据：双盲、随机、对照的原则进行。避免结论的偏差，思维上的形而上学。

　　医疗保健措施的经济学：医疗技术的进步，相伴随着医疗费用的猛增，这就要运用经济学的方法来评估医疗保健措施的优劣和利弊，不能盲目追求高精尖的检查方法和新的进口的、昂贵的药品和治疗方法。常用的指标是：成本/效果、成本/利用度委成本/效益，不仅评估近期的，更要的是远期的结果。

　　医疗结果的评估：过去往往从生物学角度来评估疗效，现在更要从提高和改善生活质量（又称：生存质量）方面进行评估，了解医疗措施对于病人个人的体格、心理、精神和与社会相适应的能力，多方面进行评估。不仅了解近期的效果和结果，更要了解远期的，乃至对终生结局的影响。

　　本文作者：姚光弼 中华医学会上海分会肝病专科学会主任委员 《肝脏》杂志总编辑