儿童慢性乙肝诊治指南之特殊人群的管理

慢性乙型肝炎，定义为HBsAg阳性6个月或更长，在儿童时期是一个相对较轻的疾病。大多数儿童患者无症状，发育正常，体格检查无异常。但有1.7%~4.5% 出生时感染HBV 的儿童和青少年在肝活检时发现已发展至肝硬化。由欧洲儿科胃肠病、肝病、营养学会（ESpGHAN）挑选专家组共同编写了《儿童慢性乙型肝炎诊治指南》。昨天我们报道了该指南的前半部分（[ESPGHAN2013]儿童慢性乙型肝炎诊治指南），今天将继续报道指南的后半部分---特殊人群的管理。

特殊人群

HBV 感染的特殊患儿人群的治疗极少是基于强有力的证据。药物的选择和适应证来源于少数几个病例报告，或从成年患者循证医学证据推断而来。这类患儿应当转诊到专门的三级医院进行个体化治疗（甚至可能使用超说明书应用的新型药物）。

免疫抑制的患儿

所有需要接受化疗或免疫抑制剂治疗的患儿应检测HBsAg、抗HBs 及抗HBc。如果上述指标阴性应当接种乙肝疫苗（A1）。非活动携带者接受免疫抑制治疗（器官移植患者、应用细胞毒性药物化疗、糖皮质激素治疗、利妥昔单抗、α 抗TNF 及其他单抗）时应当用NA 预防性治疗，以防止乙肝激活（A1）。在免疫抑制治疗结束后，应继续应用NA 治疗12 个月（C1）。CHB 患者和非活动性携带者需要长期或多周期免疫抑制治疗时应使用高耐药基因屏障的NA（C1）。对于低病毒载量或短期应用免疫抑制剂的患儿，拉米夫定已经足够（C2）。

HBsAg 阴性、抗HBc 阳性患儿（既往感染者）如果血清中检测到HBV DNA，就应该按HBsAg 阳性人群同样治疗（C2）；如果测不出HBV DNA，应当进行随访。在HBV 感染再激活时给予治疗（C2）。HBsAg 阴性、抗HBc 阳性的患儿，如果由于血液系统恶性肿瘤或进行骨髓及干细胞移植，接受利妥昔单抗或联合治疗方案时应预防性给予拉米夫定治疗（C1）。

器官移植

如果受者在术前进行了有效的免疫接种，且接受的器官为来源于HBsAg 阴性、抗HBc 阳性捐献者（即既往HBV 感染者）的非肝脏实质性器官，即使应用免疫抑制剂，出现HBV 感染的风险仍较低。应用来源于抗HBc 阳性捐献者的肝脏移植，HBV 感染的风险较高。即便是已经成功免疫的受者，有10% 新发HBV 感染。如果受者为HBsAg 阳性，复发的概率为69%。

抗HBs 的存在本身并不能完全保证不会新发感染HBV，但高滴度抗HBs（>200 mIU/ml） 具有保护作用。因此，在将抗HBc 阳性捐献者的肝脏移植给无HBV 感染的受者时，建议受者进行有效的乙肝疫苗免疫接种（以获得足够的抗HBs 滴度）；预防性应用拉米夫定、替诺福韦或恩替卡韦（依据患者年龄进行选择），用药时间不确定；给予HBIG 等（C1）。不管怎样，儿科患者进行肝移植时，因移植术后有较长的预期寿命，建议弃用抗HBc阳性捐献者的肝脏（C2）。

合并HIV、HCV 或HDV 感染

在HBV 高流行区，包括有注射毒品史的青少年应排除HIV 感染。HBV/HIV 混合感染增加疾病进展的风险。而且如果单用拉米夫定进行抗病毒治疗，出现耐药的风险也增加。因为可诱导出HIV 耐药，恩替卡韦只能应用于已经进行了有效的抗逆转录病毒治疗的患者（A1）。在HBV 和HIV 合并感染的成人患者推荐应用替诺福韦（已批准用于≥ 2 岁的HIV 感染患儿）联合恩曲他滨或拉米夫定抗病毒治疗（A1）。因为有HIV 耐药的风险，不推荐替诺福韦单药应用于HBV/HIV 合并感染者（A1）。在获得更强的关于儿童患者的证据之前，上述建议可推广至HBV/HIV 合并感染的儿童（C2）。

抗病毒治疗的指征同HIV 阴性患者一样。依据HHS 儿童指南，对于≥ 5 岁儿童，当CD4 计数≥ 500/mm^{3 时，不需要抗HIV 治疗（3~<5 岁时， 为≥ 750/mm3 ；0~<3 岁时， 为≥ 1000/mm3）。对于这些患者，可在抗HIV 治疗前应用对HIV 无治疗作用的抗病毒药物进行治疗（例如干扰素α 或聚乙二醇干扰素）（C2）。HBV/HCV 合并感染罕见，几乎没有什么数据。干扰素α（推荐应用抗乙肝病毒的剂量）联合利巴韦林可能是较好的选择（C2）。HBV/HDV 合并感染的儿童比单纯HBV 感染有更严重的肝脏疾病。对这部分患者也可以选择干扰素α，尽管目前仅有的一份研究资料显示，长期（24 个月）的抗病毒治疗与中期（12 个月）治疗相比只显示出短暂的效果，未见远期的治疗获益（C2）。}

急性乙型肝炎

有症状的急性感染在儿童中罕见，可介于轻度至暴发性肝炎。30%~50% 的急性乙型肝炎大龄儿童或青少年出现典型的症状，症状包括发热、黄疸、恶心呕吐、腹痛、肝区压痛及疲乏，可持续2~3 个月。母亲为HBeAg阳性的新生儿有不到10% 可出现急性乙型肝炎，黄疸可能是唯一体征。暴发性肝炎在婴儿和儿童中不常见，但如果不进行肝移植，死亡率超过40%。因此，暴发性肝炎患儿必须进行肝移植的评估（A1）。此类患儿可受益于恩替卡韦、替诺福韦（按患儿年龄选择）或拉米夫定抗病毒治疗（C2）。尽管其疗程未确定，但建议出现HBsAg 血清学转换后继续抗病毒治疗至少3个月，或在HBeAg 血清学转换后至少1 年（C2）。

妊娠女性

目前FDA 还未批准任何抗病毒药物应用于孕妇。拉米夫定和恩替卡韦被归为C 类药物，而替诺福韦和替比夫定为B 类。尽管核苷类药物通过影响线粒体DNA复制干扰器官形成的可能性还未完全排除，来自抗逆转录病毒治疗孕妇登记中心数据显示，应用拉米夫定并未增加出生缺陷的发生率（在妊娠早期应用为3.1% ；妊娠中晚期应用为2.7%）。国家疾病预防控制中心普通人群出生缺陷监测系统的数据，总的发生率为2.72%。孕妇禁用聚乙二醇干扰素（A1）。

应用拉米夫定治疗的母亲所生的孩子的宫内感染率降低了13%~23%，母婴传播率降低了1%~2%。在孕晚期应用替比夫定治疗已被证明在降低母亲病毒载量、防止围产期传播方面是有效的（治疗组0%，对照组8%）。替诺福韦还未见这方面的资料。但为降低母婴传播风险，目前推荐在孕晚期用替诺福韦治疗高病毒血症（血清HBV DNA>10^{6 IU/ml）的HBsAg 阳性孕妇，因为该药耐药基因屏障较高，必要时产后可继续应用（B1）。尽管目前还没有关于未成年孕妇的研究数据，但同样推荐应用孕晚期的抗病毒治疗策略（C1）。}

家庭接触

乙肝病毒有极强的存活力，在干燥物体的表面可存活1 周以上，这是乙肝病毒家庭内水平传播风险的主要原因。因此对HBV 感染者进行宣教及对未感染HBV 的家庭成员进行免疫接种是非常重要的。奇怪的是，有报道称有8%~24% 的家庭成员接触HBV 感染者后成为了HBsAg 阳性，但在这些高危人群中乙肝疫苗接种的覆盖率仍较低（15%~25%），甚至在一些发达国家也是如此。所有跟HBV 感染儿童接触的家庭成员均应检测HBsAg、抗HBs 及抗HBc，以便对那些没有保护性抗体的人提供免疫接种，同时把那些既往未知感染的人诊断出来。

结论

在大多数儿童或青少年中，CHB 是一种轻度的疾病。然而，有一小部分患者有快速进展的风险，在早期出现并发症，且有1/4 的患者在成年时发生各种严重的并发症。对于ALT 升高的患者进行治疗总体上是满意的，但也有几个没有解决的问题（表4）。

干扰素α 对大部分儿童患者仍是主要的治疗选择。虽然在某些专门的治疗中心已开始应用聚乙二醇干扰素，但在这些正在进行的药物临床试验结果发布之前，该类药物不能被推荐。高效的NA 获批用于大龄儿童或青少年，为治疗提供了新的可能。但耐药病毒株的出现成为了一个公共卫生问题，并且是儿童患者长期治疗的主要问题。因此，在治疗前，应仔细权衡治疗的风险和可能的获益，而且只给那些需要治疗并容易出现应答的患者进行治疗。在没有获得新的药物临床试验的证据之前，免疫耐受期的患儿不应进行治疗，但需要定期进行监测，以发现早期肝损伤的证据。对于特殊人群的抗病毒治疗还存在很多问题，而且并非基于证据，因此强烈建议将这些患者转诊至专科诊疗中心。

专家点评

北京大学人民医院肝病研究所 王豪

我国拥有全世界最多的乙型肝炎（乙肝）患者，也包括儿童乙肝患者。对成年乙肝患者，世界上包括我国已有多个不同版本的诊疗指南，对乙肝的治疗起到了很好的引导和规范作用。但面对大量的儿童乙肝患者，多年来却没有一个很好的诊疗指南可供临床应用。其主要原因在于小儿乙肝抗病毒治疗的循证医学证据太少，被批准用于小儿乙肝抗病毒治疗的药物更少。能应用于1~3 岁婴幼儿的药物甚至只有一种干扰素获得批准，而1 岁以内的婴儿目前无药可用。因此小儿乙肝的治疗面临着很大的窘境，即几乎无药可治，且不知道如何去治。

欧洲儿科胃肠病、肝病及营养学会组织部分专家撰写的这份儿童乙肝诊疗指南从小儿乙肝的流行病学、预防、自然史及治疗等方面对小儿乙肝的诊疗进行了全面的阐述，为小儿乙肝的临床管理提供了非常有价值的指导意见和建议。当然，本指南也存在着一些缺陷，所引用的优质证据不多，很多推荐仅仅是专家意见或病例报道，循证医学等级较低，影响了该诊疗建议的可靠性。但无论如何，该指南依然是多年来最佳的儿童乙肝指南，相信该指南必将对我国儿童乙肝的诊疗起到重要的规范和推进作用。