乙肝的管理:从三大指南到临床实践

【综述】乙型肝炎的管理:从三大指南到临床实践

美国肝病研究协会、欧洲肝病学会、亚太肝病学会分别编写了临床指南来帮助医生识别、诊断和治疗慢性乙型肝炎患者。这些指南推荐了优先选择的治疗方法。医生们需要根据每位患者的个人情况确定最合适的治疗方法。3个指南的推荐内容稍微有些差别，因为指南制定的时间有差别，制定方案时可用的资源也有差异。这篇文章复习了乙型肝炎治疗指南的推荐内容和其基础，并探讨了在临床实践中应该如何遵循指南。文献阅读：

哪些患者应该接受治疗？

所有指南都推荐，对于危及生命的肝病（急性肝衰竭、失代偿性肝硬化或不论HBV DNA和ALT水平，只要发生慢性乙型肝炎重度恶化）都应该尽早治疗。尽管缺乏这些方面的随机对照试验数据，病例分析发现，抗病毒治疗有益，而且不良反应很少甚至没有。另外，对于需要肝移植的患者，病毒抑制治疗可以降低移植后乙型肝炎复发的危险。

AASLD和ApASL指南推荐，失代偿期肝硬化和血清HBVDNA水平超过2000 IU/mL（不论ALT水平高低）的患者都应该进行抗病毒治疗。对于ALT水平上升的患者（不论HBVDNA水平高低），AASLD指南推荐进行抗病毒治疗。EASL指南推荐，只要血清中检测出HBVDNA，就应该进行抗病毒治疗。有越来越多的证据表明长期应用核苷（酸）类似物进行治疗，不但可以阻止疾病进展，而且可以逆转肝纤维化或肝硬化。

在一个随机、双盲、安慰剂对照试验中，651位晚期肝纤维化或肝硬化的患者参与了研究，这些患者HBeAg阳性或乙肝病毒DNA水平偏高。该试验发现，拉米夫定可以减缓肝病的进程。一个3期的随访报告中，我们将替诺福韦与阿德福韦进行了比较。该试验有348位患者参与，分别在治疗开始前和治疗5年后对这些患者配对进行组织活检。该试验显示，51%的患者经治疗后肝纤维化分期降低至少1期，第一次组织活检存在肝硬化的患者有74%最终进展为肝硬化。

所有指南一致认为，对于血清乙肝病毒DNA水平超过20,000 IU/mL，ALT水平持续上升或组织活检证实出现中重度的炎症或纤维化的患者都应该进行治疗。然而，乙肝病毒DNA和ALT水平的临界值和需要肝组织活检决定治疗的指征稍微有些差异（见表1）。AASLD指南建议，只要乙肝病毒DNA水平超过20,000 IU/mL就需要进行治疗。APASL指南推荐，HBeAg阳性的患者，乙肝病毒DNA水平的临界值为20,000 IU/mL，HBeAg阴性的患者，乙肝病毒DNA水平的临界值为2,000 IU/mL。而EASL指南推荐，不管HBeAg状态，临界值均应为2000 IU/mL。所有指南一致认为，对于确定治疗方案而言，血清乙肝病毒DNA和ALT水平的价值高于其中任何一项单独应用的价值。

对于满足乙肝病毒DNA的标准的患者，EASL推荐，如果肝组织活检（或非侵入性标志物确认感染乙型肝炎的患者）显示中重度炎症或中度或中度以上的纤维化，ALT水平设置应该比正常上限值略高。然而APASL 和AASLD指南建议，ALT水平超过正常上限2倍的患者应该进行治疗。AASLD指南建议ALT正常上限设置应该稍低一些，男性为30 U/L，女性为19 U/L。对于ALT水平轻度增高的患者应该进行肝组织活检，尤其是年龄大于40岁的患者。除了乙肝病毒复制状态、ALT水平和肝病史外，所有指南都推荐，患者的年龄、HBeAg状态、肝细胞癌家族史、职业需要、计划生育和患者的喜好等因素都要考虑进去，才能制定治疗策略。

所有指南推荐，对于HBeAg 阳性的患者，都要观察3-6个月。如果未出现自发HBeAg血清转化，就需要进行治疗。对于HBeAg阴性、符合治疗标准的患者，不需要进行观察。未发生肝硬化的、HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者的治疗推荐的总结见图2和3。

Figure 2. Algorithm showing guideline recommendations for the treatment of patients with HBeAg-positive CHB. *APASL recommends monitoring every 1 to 3 months.† EASL: age,>30 years; AASLD and APASL: age >40 years.

Figure 3. Algorithm showing guideline recommendations for the treatment of patients with HBeAg-negative CHB. *EASL indicates treatment may be initiated in patients with normal ALT level if the biopsy shows moderate-severe inflammation or fibrosis.

我们的临床实践

在我们的临床实践中，我们一旦发现发生了急性肝衰竭或重度急性乙型肝炎（长期黄疸或凝血障碍）、慢性乙型肝炎重度恶化或失代偿期肝硬化（不管ALT或乙肝病毒DNA水平如何），我们都会立即进行治疗。对于代偿期肝硬化，根据AASLD指南，我们逐渐对乙肝病毒DNA水平低于2000 IU/mL的患者开始进行治疗。对于代偿期肝硬化的治疗，我们的指征放宽了，因为新的抗病毒药物恩替卡韦和替诺福韦的抗药性发生较少、药物安全性高以及很难预测哪些患者会发展为肝细胞癌。对于未发生肝硬化的患者，我们根据AASLD指南，推荐对乙肝病毒DNA水平高于20000IU/mL、ALT水平高于正常上限的2倍以上的患者进行治疗。

对于乙肝e抗原阳性和乙肝e抗原阴性的处于灰色区域的患者，我们推荐对年龄超过40岁的患者进行肝组织活检。我们认为，那些肝组织活检结果为中重度炎症/纤维化的患者必须进行治疗。但是即使肝组织活检的结果没有发现这些情况，也不代表可以排除肝细胞癌的风险。对于拒绝肝组织活检的患者，我们依靠超声和实验室检查结果（包括天冬氨酸转氨酶血小板比例指数）来评估肝病分期，因为在美国还不支持肝硬度测量。

哪些患者应该进行监测？

所有的指南都一致认为，在免疫耐受阶段不需要进行治疗，因为肝损伤很轻，尤其是对于乙肝e抗原血清转化的患者，目前的治疗措施的疗效很差。对于ALT处于正常的高限或稍高的患者，尤其是那些年龄超过40岁的患者（EASL指南认为是超过30岁的患者），应该进行肝组织活检。如果肝组织活检发现中重度炎症或纤维化，则应该进行治疗。所有的指南都一致认为，乙肝病毒携带患者不需要进行治疗。

我们的临床实践

我们不推荐对免疫耐受期的患者进行治疗，除非是在临床试验中或患者年龄超过40岁。对乙肝e抗原阳性、处于免疫耐受期、年龄超过40岁的患者进行治疗的证据在于，在REVEAL试验中，67%的参与者年龄都超过39岁，该试验显示血清乙肝病毒DNA水平持续升高的患者肝硬化、肝细胞癌以及肝病相关性死亡的风险都较高，其他在台湾进行的试验发现，40岁后乙肝e抗原仍为阳性的患者肝细胞癌的风险较高。我们不推荐对乙肝病毒携带、连续3次或3次以上评估都显示ALT水平正常或偏低(≤2000 IU/mL)或未发现乙肝病毒DNA的患者进行治疗。

治疗的其他适应征

EASL指南推荐，育龄期女性应该在决定开始治疗以前探讨怀孕的计划。据报道，9%-39%的病毒载荷较高(大于7–8 log IU/mL)的母亲在生育时会发生乙肝病毒的围产期传播。EASL和APASL指南推荐对病毒载荷较高的孕妇进行预防性抗病毒治疗，而且应该考虑应用拉米夫定、替比夫定和替诺福韦。

应用免疫抑制治疗的患者发生乙肝病毒复制的再次激活会导致重度肝炎、肝衰竭甚至死亡。EASL和AASLD指南推荐，要应用化疗或免疫抑制治疗的患者在治疗前，应该检测乙肝表面抗原和乙肝核心抗体。APASL指南推荐，要应用化疗或免疫抑制治疗的患者在治疗前，仅需检测乙肝表面抗原，而要应用生物治疗（如利妥昔单抗、抗肿瘤坏死因子α）时，才需要检测乙肝核心抗体。预防性抗病毒治疗能够降低乙肝病毒再次激活的风险。以上3条指南推荐，乙肝表面抗原阳性、接受化疗或免疫抑制治疗的患者应该开始进行预防性抗病毒治疗；对乙肝表面抗原阴性、核心抗体阳性的患者进行监测，一旦血清中可以检测到乙肝病毒DNA，就应该开始进行预防性抗病毒治疗。EASL指南推荐，要应用利妥昔单抗治疗或干细胞移植的患者应该进行抗病毒治疗。

我们的临床实践

对于计划怀孕的女性，我们推迟其治疗时间，除非他们患有活跃期或晚期肝病。我们探讨了血清乙肝病毒DNA水平高于7 log IU/mL、处于妊娠中期的患者应用预防性抗病毒治疗的好处和风险。我们推荐，如果患者同意，应该在怀孕30周左右时开始抗病毒治疗，在治疗过程中，我们更倾向于应用替诺福韦。如果治疗目标是预防围产期传播，我会在分娩时立即停止治疗，并强调产后监测的重要性。我们讨论了如果继续治疗，婴儿接触抗病毒药物后可能存在的危险性，但是我们不建议停止哺乳。

我们推荐，所有要应用化疗或免疫抑制治疗的患者进行乙肝表面抗原和乙肝核心抗体检测；乙肝病毒再次激活的高危患者（包括所有乙肝表面抗原阳性和一个表面抗原阴性、乙肝核心抗体阳性的白血病患者或要应用利妥昔单抗或长期应用大剂量的类固醇激素的患者）应该进行预防性抗病毒治疗。

对慢性乙型肝炎的患者进行监测

所有指南都推荐应该对目前不适合进行抗病毒治疗和决定推迟治疗的患者进行监测。指南推荐，对免疫耐受的患者每3-6个月进行一次监测，如果ALT水平上升，则应该增加监测频率。对于乙肝e抗原阴性、ALT正常、乙肝病毒DNA低于2000 IU/mL的患者，AASLD指南推荐在第一年每3个月检测一次ALT来确保这些患者确实处于不活跃的乙肝携带状态。以后，患者应该每6个月或12个月对ALT和乙肝病毒DNA进行一次监测。对于ALT一直处于正常水平和乙肝病毒DNA在2000 -20,000 IU/mL的患者，EASL指南推荐，在3年内，每3个月检测一次ALT，每6-12个月监测一次乙肝病毒DNA。

我们的临床实践

我们强调，所有乙型肝炎患者都是慢性的过程、需要进行常规监测。我们对年龄小于30岁的、免疫耐受的年轻患者每6-12个月随访一次，年龄大于30岁的患者每3-6个月随访一次。对于乙肝e抗原阴性的患者每3个月检测1次，持续1年，如果无其他异常，才能确定为真正的不活跃的乙肝携带者。此后，我们就可以将检测频率改为每6-12个月一次。我们要求患者在出现以下情况时告知我们：不能解释的疲劳、被确诊为癌症、其他需要长期应用类固醇激素或其他免疫抑制治疗的情况。

肝细胞癌监控：谁来监控？如何监控？

AASLD指南推荐，对年龄超过40岁的亚洲男性乙肝携带者、年龄超过50岁的亚洲女性乙肝携带者、肝硬化患者、有肝细胞癌家族史的患者、年龄超过20岁的第一代非裔美国人、年龄超过40岁的、ALT持续增高或间断增高和/或乙肝病毒DNA超过2000 IU/mL的乙肝携带者进行肝细胞癌监控。EASL 和AASLD指南都推荐每6个月应用彩超进行监控。APASL指南推荐每6个月应用彩超和甲胎蛋白试验进行监控。

我们的临床实践

我们遵循AASLD指南推荐的哪些患者需要肝细胞癌监控，但是我们同时应用彩超和甲胎蛋白试验进行监控。尽管甲胎蛋白的敏感性和特异性有限，但是彩超监测肝细胞癌的可靠性也受操作者水平的影响。研究表明，彩超和甲胎蛋白可以优势互补。我们也评估了Δ甲胎蛋白的价值。