2007AASLD慢性乙肝指南对联合治疗的推荐

美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南解读（八）
北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 魏来

美国肝病研究学会（AASLD）结合最新临床证据，对慢性乙型肝炎临床指南进行了更新（以下简称2007指南），并发表于2007年第2期的Hepatology上。本文介绍更新指南中关于联合治疗的内容。

对于联合治疗的新认识

AASLD 2007指南是在全球抗乙型肝炎病毒治疗药物临床研究资料逐渐增多的情况下完成的，对于抗病毒治疗的认识自然较2004年发表的上一版指南有进展，在联合治疗方面则有一些突破。

在2004年发表的指南中，用了474个字来描述联合治疗，在其24条推荐意见中没有提及联合治疗。说明当时所具有的循证医学证据不足以将联合治疗推荐于临床。在2007年指南中，用1016个字介绍了联合治疗，在其41条推荐意见中，推荐意见20、21和24共3条针对不同的临床情况，推荐不同的联合治疗。并且，与其他推荐意见一样，除了在推荐意见后面标注了循证医学证据的等级外，还对每一条推荐意见采用不同的措辞来表达不同的推荐强度。如should（应当）或者may（可以），请读者加以注意。

2004版指南认为，联合治疗的潜在优点是,可以增加或协同抗病毒作用，可以降低（reduce）或延缓耐药的发生。2007指南与此相似，但在耐药方面进一步指出，还没有资料表明联合治疗对于使用低耐药率核苷类似物的患者可以进一步降低（reduce）耐药的发生。2007指南还指出，到目前为止的所有联合治疗研究都不能证明其可以提高持续应答率。2004版指南和2007指南都认为，联合治疗的潜在弱点是增加费用、药物毒性和药物间的相互作用。

2004年版指南中，介绍了3种联合治疗的方法，包括干扰素α联合拉米夫定（用于HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎患者）、拉米夫定联合泛昔洛韦以及拉米夫定联合阿德福韦。在干扰素α联合拉米夫定中，按照患者HBeAg状态（阳性或阴性）分别介绍。2007指南中介绍了干扰素α或聚乙二醇干扰素α联合拉米夫定（按照初治或干扰素α无应答分别介绍），拉米夫定联合阿德福韦[按照核苷（酸）类似物初治或拉米夫定耐药分别介绍]，还介绍了拉米夫定联合替比夫定。与2004版相比，2007指南没有再介绍拉米夫定联合泛昔洛韦，因为这两个药物有太多的共同耐药位点，而且泛昔洛韦的耐药位点很多，大大增加了拉米夫定耐药风险。此外，按照初治或无应答，或者按照核苷（酸）类似物初治或拉米夫定耐药来分别介绍更符合临床实际。

2007指南中关于联合治疗的主要研究

1.干扰素α或聚乙二醇干扰素α联合拉米夫定

初治患者 有5项临床研究（1项干扰素α，4项聚乙二醇干扰素α；4项HBeAg阳性患者，1项HBeAg阴性患者）对干扰素和拉米夫定联合应用与拉米夫定单药或干扰素单药进行比较。所有研究都发现，联合治疗比拉米夫定单药治疗有更强的治疗时病毒抑制和更高的治疗结束后持续应答率，但与干扰素α单药的治疗结束后持续应答率相比无差异。尽管联合治疗组拉米夫定耐药率低于单药拉米夫定组，但单药干扰素α组无耐药发生。

干扰素α无应答患者 该类患者中，干扰素α联合拉米夫定并不比单剂拉米夫定更有效。

2. 拉米夫定联合阿德福韦

在核苷（酸）类似物初治患者中进行的1项包括115例患者的随机对照研究对拉米夫定联合阿德福韦或拉米夫定单药治疗进行比较。治疗52周时和104周时，两组间的HBV DNA抑制率、ALT复常率或HBeAg阴转率均无差异。联合治疗组的YMDD基因型耐药率低于拉米夫定单药组（分别为15％和43％）。因此，拉米夫定联合阿德福韦治疗不具有增加或协同抗病毒作用，虽然耐药率有所降低，但不能完全预防耐药的发生。

在拉米夫定耐药患者中进行的1项规模不大的代偿性肝脏疾病临床研究显示，阿德福韦联合拉米夫定在降低HBV DNA载量方面并不优于阿德福韦单药治疗。但是，联合治疗组在过渡期的肝炎发作率更低。近来还有资料显示，两药联合使用还降低了阿德福韦耐药率。因此，更多的证据支持拉米夫定耐药患者加用阿德福韦而不是换用阿德福韦。

3. 拉米夫定联合替比夫定

有1项初治患者的临床研究表明，拉米夫定联合替比夫定的各项应答指标均优于替比夫定单药治疗。

2007指南推荐联合治疗的目标患者

推荐意见20.拉米夫定或替比夫定耐药患者的治疗

1. 如使用阿德福韦进行治疗，应当在过渡期继续使用拉米夫定（证据Ⅱ-3）或替比夫定（证据Ⅲ），从而降低肝炎发作的风险和降低继发的阿德福韦耐药风险。

2. 如使用恩替卡韦进行治疗，应当停用拉米夫定（证据Ⅱ-3）或替比夫定（证据Ⅲ），因为拉米夫定或替比夫定耐药突变株的持续存在将增加恩替卡韦耐药的风险。

推荐意见21.阿德福韦耐药患者的治疗

1. 对于以往未接受过其他核苷（酸）类似物治疗的患者，可以加用拉米夫定或恩替卡韦（证据Ⅲ）。

2. 对于以往因拉米夫定耐药而停用拉米夫定的患者，在换用阿德福韦治疗中可以加用拉米夫定，但是，治疗应答的持久性不清楚，而且，已有报告拉米夫定耐药突变会再次出现（证据Ⅱ-3）。

推荐意见24.失代偿肝硬化的治疗

应当立即启动抗病毒治疗，并选择快速抑制病毒、低耐药风险的核苷（酸）类似物（证据Ⅱ-1）。

1. 拉米夫定或阿德福韦都可以作为初始治疗的选择，但优先考虑两者联合治疗，从而降低耐药的风险和快速抑制病毒（证据Ⅱ-2）。也可以用替比夫定替代拉米夫定，但目前还缺乏替比夫定治疗失代偿肝硬化患者安全性和有效性的临床资料。

2～4项不涉及联合治疗，其主要观点是，也可选择恩替卡韦治疗，但不应当选用干扰素α，还应当与肝移植中心协同治疗。

推荐意见是临床指南的精粹。推荐意见第20条针对拉米夫定或替比夫定耐药的患者，共有两点意见，其中第1点推荐了联合治疗。推荐意见第21条针对阿德福韦耐药的患者，两点意见均推荐了联合治疗。推荐意见第24条针对失代偿肝硬化患者，4点意见中第1点推荐了联合治疗。可见联合治疗不推荐用于初治的慢性肝炎患者，只推荐用于耐药和失代偿肝硬化患者。即使在耐药患者中，拉米夫定或替比夫定耐药后也推荐选择恩替卡韦抗病毒治疗，并没有推荐联合治疗，并且还反对换用恩替卡韦后继续使用拉米夫定或替比夫定，也没有推荐联合治疗用于恩替卡韦耐药患者。在失代偿肝硬化患者中，除了推荐联合治疗外，还推荐了其他治疗方法。

总之，抗HIV和抗HCV治疗中的联合治疗已经证明比单药治疗有效。关于慢性乙型肝炎中的联合治疗仅仅在某些核苷（酸）类似物耐药患者以及失代偿肝硬化患者中积累了一些证据。从其他抗微生物治疗的临床证据推测，今后慢性乙型肝炎的联合治疗具有更多的益处和前景，但还需要积累更多的临床资料才能加以推荐。

编后

持续了8期的“美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南解读”专题报道将暂告一段落。在报道期间，读者纷纷来电和发电子邮件询问本专题报道的进展，在此表示感谢。同时感谢贾继东教授、侯金林教授、王贵强教授、成军教授、魏来教授对指南的精辟解析。今后我们将继续追踪国内外乙肝指南的更新和变化，并将对其中的热点问题展开进一步讨论。

责任编辑 郑桂香 感染