从新版AASLD指南谈对核苷类似物耐药新认识

美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南解读(五)从新版AASLD指南谈对核苷类似物耐药新认识
广州南方医科大学南方医院感染内科 侯金林 孙剑

核苷类似物长期治疗慢性乙型肝炎,面临的最重要问题就是治疗过程中耐药性的产生,耐药性相关的一些问题已引起临床医生的高度关注和学术界的激烈争论,目前已取得了一些共识性意见。最近美国肝病研究学会(AASLD)发布了2007年慢性乙型肝炎防治指南,本文就其中有关HBV耐药性相关的问题作一阐述。

HBV核苷类似物耐药的几个相关概念

基因型耐药(Genotypic resistance):乙肝病毒基因(通常位于P基因)出现某种特定的突变,这些突变点已通过体内外实验证实与耐药密切相关。

表型耐药(Phenotypic resistance):通过体外实验证实某变异毒株对药物的敏感性明显下降。

病毒突发:治疗过程中曾取得病毒学应答,但继续治疗过程中HBV DNA较最低点反弹上升超过1 log10。

病毒反弹:治疗过程中曾取得病毒学应答,但继续治疗过程中HBV DNA水平上升超过20000 IU/ml或超过治疗前HBV DNA水平。

生化学突发:继续抗病毒治疗过程中ALT水平稳定正常后又重新上升超过正常。

耐药毒株的主要变异形式

大量临床研究已发现各种不同药物的耐药变异株。根据核苷类药物耐药变异株的不同形式,可将现有的药物分为三组:①L-核苷类似物组包括拉米夫定、恩曲他滨(FTC)、替比夫定(L-dT)、克来夫定(clevudine);②无环磷酸酯组包括阿德福韦和替诺福韦(tenofovir,TFV);③环戊烯组包括恩替卡韦、abacavir等。

L-核苷类似物组:与拉米夫定有关的主要耐药变异位点为rtM204I/V,目前研究已发现与耐药有关的不同类型的突变形式包括:(1)rtM204I/V+rtL180M,(2)rtM204I,(3)rtV173L+rtL180M+rtM204V,(4)rtL80I+rtM204I,(5)rtQ215S+rtM204I/V±rtL180M,(6)rtI169T+rtV173L+rtL180M+rtM204V,(7)rtA181T,(8)rtT184S+rtM204I/V±rtL180M,(9)rtM204S+rtL180M,其中一部分变异是作为补偿突变可增强病毒的复制活性或耐药性,一部分变异会影响到随后的治疗选择。其他L-核苷类似物的耐药特点与拉米夫定相似,主要变异位点集中于rtM204I/V,伴随有一些其他位点变异。

无环磷酸酯组:阿德福韦耐药变异位点集中于P基因D区rtN236T位点和(或)B区rtA181V/T,与拉米夫定耐药主要集中于rtM204位点不同,阿德福韦耐药变异位点较为分散,除了上述两个位点变异之外,还发现有rtP237H、rtN238T/D、rtV84M、rtS85A、rtQ215S及rtV214A等。由于阿德福韦耐药突变形式与拉米夫定不同,因此阿德福韦耐药患者可应用拉米夫定或其他L-核苷类似物治疗,拉米夫定耐药也可采用阿德福韦治疗。TFV对拉米夫定耐药毒株有效,但在同时感染HIV和HBV的患者中发现有对TFV及拉米夫定同时耐药的变异株,该变异点位于B区和C区结合位点rtA194T,同时出现有rtL180M+rtM204V突变。这种联合突变株导致对TFV药物敏感性下降10倍以上。

环戊烯组:恩替卡韦耐药的突变形式主要有两种:(1)rtM250V±rtI169T+rtM204V+rtL180M,(2)rtT184G+rtS202I+rtM204V+rtL180M。

临床耐药发生情况

拉米夫定耐药:拉米夫定治疗1年时,耐药发生率约为14%~32%,治疗时间延长耐药发生率升高,治疗5年时耐药发生率达到60%~70%。最近陆续有报告认为,一些因素可作为预测YMDD变异产生的指标。例如国外研究发现,治疗前ALT超过3倍正常值、HBeAg阳性、HBV DNA水平高于1495Meq/ml以及接受过泛昔洛韦治疗的病人容易发生拉米夫定耐药。在香港进行的一项研究发现,如果患者接受拉米夫定治疗6个月时HBV DNA水平仍高于103拷贝/ml,随访结束时发生YMDD变异的可能性为62.3%,而治疗6个月时HBV DNA水平低于103拷贝/ml者,随访结束时发生YMDD变异的可能性仅为13%。

阿德福韦耐药:阿德福韦耐药发生率相对拉米夫定耐药要低得多,阿德福韦治疗HBeAg阴性慢性乙肝的Ⅲ期临床试验结果显示,治疗1、2、3、4、5年时累积的基因型耐药发生率约为0、3%、11%、18%和29%。阿德福韦治疗1年时HBV DNA水平可以预测3年时阿德福韦耐药发生的情况。这项研究发现,接受阿德福韦治疗1年时70%病人HBV DNA水平小于3 log10,30%患者大于103 copies/ml。分析阿德福韦治疗144周阿德福韦耐药情况,结果发现,治疗1年时病人HBV DNA水平小于3 log10者仅4例 (5%)发生耐药,HBV DNA水平大于3 log10者中34例(30%)病人发生阿德福韦耐药。

恩替卡韦耐药:在核苷类药物初治患者中恩替卡韦耐药发生率较低,在两项恩替卡韦的Ⅲ期临床试验中发现,恩替卡韦治疗96周只有3%病人出现病毒突发,发生恩替卡韦耐药的比例小于1%。但在拉米夫定治疗失败患者中,恩替卡韦治疗48周和96周时发生病毒学突发的比例分别达到7%和16%。

替比夫定耐药:替比夫定耐药与rtM204I变异有关,在Ⅲ期临床试验中发现,治疗1年和2年时基因型耐药发生率在HBeAg阳性患者中分别为4.4%和21.6%,在HBeAg阴性患者中分别为2.7%和8.6%,而对照组拉米夫定的耐药发生率分别为9.1%和35%及9.8%和21.9%。

病毒耐药的预防

避免不合理抗病毒治疗:这是预防耐药最有效的办法。对于肝脏病变轻微、取得持续应答可能性较小的病人,特别是年龄小于30岁的病人,使用核苷类药物要十分谨慎。这样做可以提高病人依从性,同时可减少由于耐药毒株产生引起毒株扩散带来的影响。

使用抗病毒作用强、耐药发生率低的药物或联合治疗:不同核苷类药物耐药发生率不同,目前批准治疗乙肝的抗病毒药物中,拉米夫定耐药发生率最高,而恩替卡韦耐药发生率最低。联合治疗理论上可提高抗病毒治疗效果,降低耐药发生率,但目前为止还没有找到最佳的联合治疗方案。

初始无应答者改换其他治疗方案:初始治疗无应答定义为经过3个月的抗病毒治疗病毒水平未下降1 log10。在临床用药过程中的确有少部分病人对治疗无应答,这类病人继续治疗产生耐药的可能性较大,因此尽早转换治疗方案是合理的选择。

病毒耐药的监控

抗病毒治疗过程中应每隔3~6个月检测HBV DNA水平,如果出现病毒学突发,应首先了解病人用药的依从性,如果依从性得到确定,应进一步检测基因型耐药。

病毒耐药的处理

对于拉米夫定耐药,建议处理方法:

※加用阿德福韦或TFV治疗;

※停用拉米夫定,改用Truvada(TFV/FTC)治疗;

※停用拉米夫定,改用恩替卡韦治疗。

由于在国内上市的药物有限,目前只能选择加用阿德福韦或改用恩替卡韦来治疗。需要指出的是,改用恩替卡韦需加大剂量至1 mg,1次/日。但由于患者已存在有拉米夫定耐药毒株,因此恩替卡韦耐药的发生率明显增加。Truvada是一种复合药物,包含有200 mg 的FTC和300 mg 的TFV,该药目前只有HIV-HBV混合感染者中治疗疗效数据,在无HIV感染者中数据较少。

对于阿德福韦耐药,建议处理方法:

※加用拉米夫定;

※停用阿德福韦,改用Truvada治疗;

※改用或加用恩替卡韦。

对于恩替卡韦耐药,建议处理方法:

※改用或加用阿德福韦或TFV。

对于替比夫定耐药,建议处理方法:

※加用阿德福韦或TFV;

※停用替比夫定,改用Truvada;

※停用替比夫定,改用恩替卡韦。

总之,随着核苷类药物的不断增多,使用该类药物治疗的病人数量激增,耐药、交叉耐药及多重耐药将成为重要问题,我们要尽量规范乙肝抗病毒药物的使用,以免重蹈细菌耐药的覆辙。 责任编辑 郑桂香