中国感染性疾病防治进展10年回顾与展望

　　翁心华：中国感染性疾病防治进展10年回顾与展望

　　中华内科杂志 2014-02-20
作者 上海复旦大学附属华山医院感染科 张文宏 翁心华

　　近10年来，感染病的疾病谱呈现出独特的景象。重大传染病中的乙型肝炎持续性下降，最新的全国流行病学调查显示，HBsAg携带率为7.18％，处于持续下降中；HIV新发病例正以隐蔽的方式持续增长；结核病的发病率经过长期的努力终于持平，维持在119/10万的高水平。在这种喜忧参半的大背景下，SARS、甲型H1N1流感以及新型布尼亚病毒感染等新发传染病则间歇性地发出振聋发聩的强音符，显示其重要性。近10年来，不仅仅与之密切相关的微生物学与免疫学基础科学家重新关注感染性疾病的基础研究，其他如分子生物学、基因组学、蛋白质组学、表观遗传学、生物信息学等领域的专家无不开始涉足感染性疾病的研究。

　　在这种复杂的大环境下，很难对近10年的感染病学领域作全面的评价，更难对近10年中医务工作者和科学家的工作做一清晰的结论。但近10年来有一些标志性的事件推动感染病学的跳跃式发展，深入认识这些事件并剖析原因将有助于我们在下一个10年抓住机遇，取得疾病防治和研究的突破。

　　一、近10年来经典传染病控制有喜有忧

　　1.乙型肝炎疾病负担明显下降但仍处高位

　　HBsAg携带率降至7.18％，从高度流行降至中度流行国家行列。我国是个肝炎大国，通过乙型肝炎疫苗的计划接种，2010年慢性HBV携带率已降至7.18％的历史低水平。但在进一步追求降低HBV携带率的目标时，也要意识到乙型肝炎疫苗注射10年来大大降低了10岁以下儿童和婴幼儿的HBsAg携带率，但并不能降低成人中的慢性HBV携带率。

　　随着慢性乙型肝炎治疗水平的长足进步，HBsAg携带者的预期寿命也获得明显的增长，这将在一定程度上抵消接种疫苗获得的降低携带率效应。很显然，慢性乙型肝炎大国的帽子终归有一天会离我们远去，但可能在未来的5年和10年可能还不会轻易实现这个目标。除疫苗注射取得的巨大成就外，近10年来不断有新的核苷(酸)类抗HBV药物问世，显著提高了慢性乙型肝炎的治疗成功率，是慢性乙型肝炎抗病毒治疗历史上的里程碑。

　　在此背景下，2005年中华医学会感染病学分会和肝病学分会推出了针对我国国情的《慢性乙型肝炎防治指南》，并随着肝病研究的进展，于2010年对该指南进行了更新，促进我国广大地区规范化的慢性乙型肝炎临床诊治，降低耐药发生，提高治愈率。

　　2.慢性丙型肝炎成为可以被治愈的疾病

　　长效干扰素加利巴韦林的治疗方案，使得70％以上的慢性丙型肝炎患者获得治愈，非基因1型的丙型肝炎患者治愈率最高更是达到90％以上。新近研制成功的口服蛋白酶抑制剂也即将进入中国市场，目前正处于Ⅲ期临床试验阶段，这将为难治性丙型肝炎、干扰素治疗失败的丙型肝炎进一步提高治愈率。

　　根据宿主基因和病毒基因的分型，在治疗中按照应答情况来调整药物和疗程的个体化治疗方案可以进一步提高疗效和节约医疗费用。但在丙型肝炎防控中要注意到防治结合，丙型肝炎虽为可治愈的疾病，但目前治疗费用非常昂贵，而患者多为接受血制品或者吸毒和性接触获得感染的人群，患者可能难以支付所有医疗费用。在未来的10年中，要注意不能把丙型肝炎变成“治不起”的可治愈疾病。

　　3.艾滋病形势严峻但仍可控

　　我国的艾滋病疫情依然严峻，流行范围已覆盖全国所有省、自治区、直辖市，且逐渐由吸毒、嫖娼等高危人群向一般人群扩散。截至2011年底，中国存活的HIV/AIDS患者78万人，女性占28.6％；全人群感染率为0.058％，尚属于低流行国家。我国进一步加强了艾滋病防治工作，公布了《艾滋病防治条例》，实施“四免一关怀”政策，对患者进行了管理和免费治疗，并减少了死亡，延长了生存时间。同时，我国亦在“十一五”和“十二五”传染病重大专项中对艾滋病研究进行大力资助，大大提高了艾滋病的基础研究和临床研究能力。我国对艾滋病的控制是可预期的；但作为一个不能清除的病毒，该项任务的长期性和艰巨性绝不能忽视。

　　2012年12月1日，世界艾滋病日号召开展“实现零”活动，即实现艾滋病零新感染、零歧视和零艾滋病相关死亡。“实现零”活动将持续到2015年。在近10年中，尚无治愈艾滋病的治疗性疫苗和药物上市，虽然艾滋病患者的生活质量及医疗条件有了极大的提高，“实现零”仍然任重道远，需要全社会共同的努力。

　　4.结核病的防控虽取得一定成绩但形势严峻

　　我国仍是全球22个结核病流行严重的国家之一，同时也是全球27个耐多药结核病流行严重的国家之一。目前我国结核病年发病人数约为130万，占全球发病的14.3％，仍位居全球第2位。2010年全国结核病流行病学抽样调查显示，活动性肺结核患病率为459/10万，菌阳患病率为119/10万；与2000年比较，分别下降1.1％和44.9％。表明我国肺结核患病率继续呈现下降趋势，防治工作取得显著效果。

　　目前在诊断方面尚缺乏适合基层地区广泛使用的快速药敏或者分子药敏诊断技术。在结核病的免疫诊断方面，IFNγ释放试验(ICRA)的问世，提高了结核感染诊断的敏感性和特异性，有取代结核菌素试验的趋势，但仍然不能区分活动性结核和潜伏性结核。

　　近10年来，几乎没有抗结核新药问世，但耐药结核却愈加严重。因此，在国家“十二五”期间仍需要对结核病的防治予以充分的重视，应该加大投入。在结核病防控工作出现困难和阻力的同时，我们应该充分注意到结核病在所有重大传染病中的特殊性。结核病是惟一经呼吸道传播的重大传染病，传播效率远远高于乙型肝炎和艾滋病。

　　此外，目前惟一用于预防结核病的卡介苗预防效果有限，远不能与乙型肝炎疫苗的效果相比。而且，结核病的诊断更为困难，通过血液检查不能确诊，亦不能用于疗效评价，结核菌痰液培养周期长、具有高传染性、敏感性低，远比血液传播性传染性疾病(如慢性乙型肝炎、HIV感染)的诊断更困难、更难定量。药敏检测也远比普通细菌困难，传统药敏耗时4～6周，分子药敏检测还难以在临床推广。

　　由于抗结核药物的利润低，全球范围内已经数十年没有新药问世，这与抗艾滋病药物、抗HBV药物、抗HCV药物以及针对其他细菌感染的抗生素新药的层出不穷有着天壤之别。这些现实均极大地限制了我国结核病的防控效果。因而目前不能简单地认为结核病领域的医务、疾控和科研人员工作成绩不显著、效率不高，而是应该意识到对这样一个全球性的难题目前投入的资源还与之极不相称。

　　二、基因组学等分子生物学技术迅猛发展，新发传染病研究取得卓著成果

　　1.SARS的出现和SARS冠状病毒的发现是传统微生物学再次振兴和传染性疾病再度受重视的一个重要契机

　　在经典传染病逐渐得到控制的同时，新发传染病的重要性日益凸显。环境破坏、生态恶化以及不良的社会行为因素等多种原因，加速了新发传染病的不断出现和传播。影响最为巨大的当属曾肆虐全球的SARS。2002年11月起在我国广东省部分地区出现该病，迅速扩散至我国内地24个省、自治区、直辖市⋯，短时间内在全球共波及亚洲、美洲、欧洲等32个国家和地区。2003年3月17日，WHO建立了全球网络实验室。香港大学微生物学系率先鉴定出一种新的冠状病毒——SARS的病原，并将其命名为SARS冠状病毒(SARS—CoV)，开启人类快速鉴定一种新病原体的序幕，在很短的时间内完成新型病原体的鉴定工作并完成新病原体测序工作。

　　2.甲型H1N1流感迅速得到控制是人类防控新发传染病能力的再次体现

　　2009年3月开始的甲型H1N1流感的全球大规模流行，对我国和全球的公共卫生系统再次提出考验。经过很短的时间(数周)即证实，H1N1流感病原体是一种新型的甲型H1N1流感病毒，该病毒毒株包含有猪流感、禽流感和人流感3种流感病毒的基因片段，人群对甲型H1N1流感病毒普遍易感。

　　我国在积极控制疫情的同时，组织相关疫苗研制工作，在完成相关前期工作后，于2009年9月开始对人群进行甲型H1N1流感疫苗的普遍接种，帮助中国人群顺利度过甲型H1N1流感大流行期。对甲型H1N1流感防控的胜利宣布我国公共卫生体系经受了考验，逐渐成熟。

　　3.新型布尼亚病毒的发现证明我国具备自主研究和发现新发传染病的能力

　　2011年中国疾病预防控制中心成功分离了我国蜱虫叮咬后所引发的血小板减少性发热的病原体，即一种新型布尼亚病毒，该研究成果刊登于2011年3月17日出版的国际权威医学刊物N Engl J Med。目前该病毒被命名为发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒(SFTSV)，简称新型布尼亚病毒。

　　三、抗感染药物研发速度难以追赶耐药发生，抗生素合理应用为必然选择

　　1.新型抗微生物药物研发的发展迅猛使多种重大传染病可获得治愈或控制

　　为应对越来越严峻的细菌耐药局面，科学家们致力于研发新的治疗药物，如利奈唑胺、达托霉素和替加环素等新药。这些药物对耐药金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MRSA)、肠球菌(包括耐万古霉素肠球菌，VRE)和肺炎链球菌(包括耐青霉素肺炎链球菌，PRSP)等具有良好抗菌活性。替加环素对多重耐药的MRSA及肠球菌均具抗菌}舌性，而尤其是对耐多药鲍曼不动杆菌亦具抗菌活性，为临床治疗严重耐药菌感染提供了新的手段。

　　此外，在抗真菌药物及抗HBV、抗HIV药物等方面也进展迅速。抗真菌药物中，吡咯类的伊曲康唑与三唑类的伏立康唑具广谱抗真菌作用，尤其对曲霉属具杀菌作用；棘白菌素类的卡泊芬净和米卡芬净等，对念珠菌属和曲霉属具良好抗菌作用。

　　抗乙型肝炎和丙型肝炎治疗中，同样有长效干扰素、多种强效和低耐药的抗病毒药物如恩替卡韦等的上市和临床广泛应用，大大提高了对乙型肝炎以及丙型肝炎的治疗成功率，极大地延缓了慢性肝病的疾病进展并降低了相应的肝硬化和肝癌发生率，也降低了传染性肝病的病死率。抗HIV新型药物的发展更是有目共睹，目前艾滋病已经从一种致死性疾病转变为可以治疗的慢性疾病。

　　2.耐药病原体快速出现促使抗生素应用强化管理措施的出台

　　经过60年的发展，抗菌药物已有大约160种之多。然而，随着抗生素的更新换代，细菌的耐药能力亦不断增强，“产NDM—l耐药细菌”的发现是细菌耐药性进一步发展的重要标志。NDM-1超级细菌于2010年8月11日首次由英国和印度的研究人员报道，随后中国也发现该新型超级细菌。与传统“超级细菌”相比，其耐药性已经不再是仅仅针对数种抗生素具有“多重耐药性”，而是对绝大多数抗生素均不敏感，这被称为“泛耐药性”(PDR)。携带有NDM-1基因的革兰阴性菌对绝大多数抗生素不再敏感，但对替加环素和多黏菌素还是敏感的，而且采取有效的院内感染控制措施是可以阻止耐药菌传播的。

　　与此相似，随着对初治结核患者实施免费治疗计划(直接督导下短程治疗，DOTS)的实施和抗结核药物的广泛应用，虽然结核病的治愈率得到了大幅度提高，但在不规范用药和未全程用药的患者中结核治愈率仍不尽如人意，耐药发生率较高，尤其是经治患者中的耐多药率(同时对异烟肼和利福平耐药)更是高达25％。在这种情况下，国家卫生部迅速启动了全国卫生系统的“抗菌药物管理办法”，这一举措的启动将有助于控制因抗菌药物滥用导致的不可控的耐药感染发生。

　　四、新型疫苗的发展曙光乍现，但离成功仍有距离

　　在人类抗击感染病的过程中，主动的进行免疫以保护人群免于发病，一直是科学家追求的目标，疫苗的研发是被持续关注的热点。预防性疫苗的研发不断取得新的进展，如我国自行研发的戊型肝炎疫苗也已经通过注册临床试验，其效果也正在接受上市后的临床验证。治疗性疫苗离临床也越来越近，如我国自行研发的治疗性乙型肝炎疫苗目前已完成第一阶段的Ⅲ期临床试验，还等待扩大样本量以进一步确证疗效。

　　总之，在这10年中，我国的感染性疾病领域取得了重大进展，经典传染病得到了有效控制，对新发传染病的发现和控制能力迅速得到提高，新型抗感染治疗和预防手段不断问世，这些进展为我们进一步控制各种感染性疾病甚至消灭一些重大传染病提供了可能性。但我们需要注意到，未来还面临更大的挑战，包括耐药性感染性疾病的蔓延，结核等经典传染病的有效诊治手段仍面临较多不能满足的临床需求，毒力和传播性更强的新发传染病随时有可能再度袭击人类并随着全球化经济文化交流而迅速传播。从这一点讲，感染病学科不仅仅是一个古老的学科，更是一个年轻的学科，也是一个转化医学成果最为丰富的领域，每一个从业感染性疾病防控、治疗、基础研究的卫生工作者都能在未来新的10年里做出自己的贡献。

　　中华内科杂志2013年2月第52卷第2期