中草药治疗慢性乙肝随机对照试验的系统评述

　　 Heather McIntosh Christian Gluud

　　一、问题的提出

　　病毒性肝炎是传染病中造成死亡的主要原因之一，尤其是慢性乙型和丙型肝炎，最终的结局是肝衰竭、肝硬化和（或）原发性肝癌。因对其治疗至今尚没有特效药物，故对人类健康造成极大威胁。在干扰素等抗病毒治疗引入中国之前及引入之后，在临床上均广泛使用中草药（包括中成药和中药有效提取成分）治疗急、慢性病毒性肝炎。但各地区、不同单位使用的变异性很大。在多达几十、上百种治疗肝炎的中草药制剂中，哪些被证明是有效的？证据的强度如何？这一直是临床医生日常医疗工作中所面临的治疗决策问题。以往的传统性综述未能回答这些问题。因此，需要有严格、系统的疗效评价。循证医学的产生及其系统综述为此提供了有力的工具。

　　由于病毒性肝炎的复杂性，引起肝炎的病毒多达7种，不同的病原学感染的临床结局有很大差异。因此，在进行疗效的系统综述时，有必要按病原分型分别进行。为此，我们对中草药治疗肝炎的问题分做几个专题提出，如中草药治疗急性肝炎、中草药治疗慢性乙型肝炎、中草药治疗乙型肝炎病毒无症状携带者、中草药治疗慢性丙型肝炎等的疗效评价。由于中草药相对于传统的西药而言，被列为另证医学／替代医学的范畴，中医药的治疗又相对为一独立的体系，因此，在疗效评价中，我们将中草药作为～类特殊的干预措施分别与不治疗、安慰剂、非特异性治疗，如维生素类、干扰素和（或）拉米夫定、其他中草药比较其疗效；研究设计按照Cochrane系统综述的要求纳入随机临床试验（因考虑到随机试验的数量不足，本系统综述将半随机对照试验也予以纳入）。该系统综述的过程经历了从1998年向Cochrane肝胆疾病组注册题目、研究方案的撰写及系统综述（1999～2000年）、到完成系统综述，并在电子光盘杂志和杂志上发表研究结果（200年）三个阶段。以下就其中的一篇系统综述摘要介绍如下（详细的评价全文见Cochrane图书馆系统综述数据库，2001年第1期）。

　　二、序言

　　乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的传染性肝病。全世界已有20多亿人口被感染，约3.5亿人成为慢性HBV感染者。慢性携带者易于发生肝硬化与肝癌，全世界每年有100余万患者死于肝病，其中1／3在中国。

　　慢性乙型肝炎可用a干扰素或拉米夫定治疗，约30％～50％的病人可获得病毒学、肝功能及肝组织学上的缓解。然而，用干扰素治疗即使与拉米夫定联合用药，其复发率仍然较高，且存在严重的不良反应，代价十分昂贵，目前在发展中国家尚未普遍应用。中医药治疗慢性肝病有数千年的历史，很多临床对照试验调查了中草药治疗慢性乙型肝炎的疗效。然而，这些试验的质量与疗效并没有得到系统地评价，而且慢性乙型肝炎的自然进程复杂多变，难于预测，治疗的确切效果尚需要进行长期的随访观察。中医药有独特的病因概念、诊断与治疗理论体系，并用于临床实践。中医学典型的治疗是将多种药物组方成为复方进行辨证论治。这种治疗体系与西医治疗完全不同。因此，本系统综述将中草药作为一种独特治疗方法与安慰剂、不治疗、非特异性保肝治疗，如维生素、肌苷以及干扰素治疗进行比较以评价其疗效。

　　三、方法

　　本系统综述根据作者以往发表的研究方案进行。纳入标准如下：随机对照试验（RCT）或半随机对照试验，无论是否采用盲法；②试验纳入一平行的对照组接受安慰剂、不治疗、非特异性保肝治疗或干扰素治疗；③使用中草药作为慢性乙型肝炎的治疗；④疗效评价应随访至少3个月。中草药联用干扰素与单用干扰素比较的随机试验也予以纳入。慢性乙型肝炎的诊断标准包括血清表面抗原（HBsAg）、e抗原（HBeAg）持续阳性6个月以上，血清谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）升高超过正常上限或反复波动，有或没有肝穿活检证实。结局测量包括随访3个月或以上的病死率、肝硬化或原发性肝癌发生率、血清HBV标志（HBSAg，HBeAg，HBV－DNA，e抗原／抗体转换）、肝脏生物化学指标、肝组织病理学、生命质量及不良反应。

　　文献检索包括电子与手工检索。电子检索数据库有MEDLINE、EMBASE、BIOSIS以及Cochrane肝胆病组、另证医学领域的临床试验注册数据库，Cochrane图书馆对照试验注册库。手工检索中文发表的文献及未发表的文献。文献检索无语种限制。两名评价员独立选择试验并提取资料，如遇不一致通过讨论解决。

　　纳入研究的方法学质量采用Jadad质量记分法，RCTs分为1~5分（1~2分为低质量研究，3~5分为高质量研究）。非盲法的交替分配半随机试验未报告退出病例及退出原因者，计为0分。此外，随机分配方案隐藏采用Cochrane手册及Schulz等报告的计分方法。根据每一分配组各结局事件的病例数采用意愿治疗分析方法处理资料。如报告中未提供有关资料，应当与研究作者进一步联系以便获取所需资料。统计软件用Cochrane协作网提供的RevMan 4.1。计数资料用相对危险度（relative risk，RR），连续变量采用加权均数差（weighted mean difference），两者均以 95％可信区间（confidence intervals，CI）表示。当试验结果存在异质性时，用随机效应模型（random effects model）表达，反之用固定效应模型（fixed effects model）表示。缺失或失访病例的计数资料应将其计为治疗失败，进行敏感性分析，即“最差情况演示”分析（“ worst-case”scenario analyses）。潜在的发表偏倚采用“倒漏斗”图形分析(funnel plot analysis)，即试验样本大小与效应的回归图示分析。

　　四、结果

　　（1）试验特征与质量：最初检索鉴定出521篇文献，其中312篇来自电子检索，209篇来自手工检索。通过阅读标题和摘要，有439篇文献因重复、属于非临床试验或研究目的与本系统评价不符被排除，共计82篇以中、英、德、日和波兰语发表的文章被收集用于评估。31篇RCTS及1篇半随机对照试验报告了将3509名慢性乙型肝炎病人分配到接受中草药治疗与对照治疗对照包括4篇安慰剂，15篇非特异性治疗，l篇未治疗，4篇干扰素治疗或分配到接受中草药加干扰素与单用干扰素治疗（8篇试验）中。这32篇试验中，23篇试验（2573病例）于治疗结束后的随访时间不足3个月。总计9篇RCTs满足全部纳入标准（n=936），其特征汇总于表2-3-4。所有9篇试验均纳入中国病人，平均每一试验的样本量为106名病人，仅3篇试验的病例其临床诊断得到肝活检病理诊断证实。因试验药物不同，未能进行资料合并的Meta-分析。4篇试验研究了单味草药或单味草药的提取成分，4篇试验研究复方制剂，另1篇研究单味药与复方制剂。纳入试验报告的主要结局为病毒标记物、肝功能和不良反应。

　　表2-3-4: 中草药治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的设计特征

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　　试验 例 Jadad 试验 对照 治疗时间 随访

　　名称 数 记分 药物 药物 （d） （d）

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　　陈2000 94 2 苦参碱 a干扰素 90 360

　　黄1993 122 2 苦味叶下珠 维生素，肌苷 30 180

　　王1991 40 1 强力宁 门冬氨酸钾镁，维生素 180 180

　　王1994 120 1 猪苓多糖补气解毒汤 维生素C，肌苷 90 90

　　肖1994 252 2 扶正解毒汤 维生素，肌苷 180 180

　　严1988 80 3 猪苓多糖 安慰剂 90 90

　　杨1986 41 2 抗毒丸 安慰剂 105 180

　　张1993 67 1 山莨菪碱，丹参 维生素C，ATP, 辅酶A 90 180

　　郑1999 120 1 乙肝三号 y干扰素 90 90

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　　注；* 无资料。

　　仅1篇试验被评为高质量试验并报告了适当的随机分配方案隐藏，其余 8篇均为低质量试验；无1篇试验报告样本含量的计算或使用了意愿治疗分析；4篇试验描述了失访病例数；没有一篇试验报告病死率、生活质量或肝硬化、原发性肝癌的发生率。

　　（2）抗病毒效应（表2-3-5）

　　1）草药叶下珠属：与非特异性治疗比较，单味药叶下珠具有显著的血清 HBeAg阴转（RR 3.35，95％CI l.49~7.56）效果，但血清HBsAg阴转（RR 2.90，95％CI 0.61～13.82）和血清HBeAg转换（RR 2.24，95％CI 0.94～5.35）效果不显著。以叶下珠为主药的复方制剂与Y干扰素（500万单位，每周3次，共3个月）比较，在血清 HBeAg阴转（RR 0.88，95％CI 0.55~l.39）与 HBV－DNA阴转（RR 0.86，95％CI 0.57~1.29）方面无显著差异。

　　表2-3-5: 中草药治疗慢性乙型肝炎的抗病毒效应

　　2）猪苓多糖：与安慰剂比较，猪苓多糖具有阴转血清HBeAg的作用（RR 3.06，95％CI 1.13～8.29），但对HBsAg阴转无明显效果（RR 2.50，95％CI 0.52～11.96）。与非特异性治疗比较，猪苓多糖对HBeAg阴转（RR 5.50，95％CI l.33～22.73）和血清HBV-DNA阴转（RR 4.14，95％CI 1.00～17.19）具有效果。

　　3）强力宁：强力宁（即甘草提取物与半脱氨酸和甘氨酸复合制剂）对血清 HBeAg阴转与非特异治疗相比，无显著差异（RR 1.43，95％CI 0.70～2.90）。

　　4）扶正解毒汤：与非特异性治疗比较，扶正解毒汤具有抗HBV效应（血清HBsA阴转为RR 5.19，95％CI 1.24～21.79，HBeAg阴转为RR 10.85，95％CI 3.56～33.06；HBV－DNA阴转为RR 8.50，95％CI l.23～58.85）。

　　5）抗毒丸：与安慰剂比较，抗毒丸对血清HBeAg（RR 4.14，95％CI 0.23～73.89）和HBV－DNA（RR 9.81，95％CI 0.60~160.76）阴转未见显著效果。

　　6）山莨菪碱（654-2）联合丹参：两者合用与非特异性治疗比较，对血清 HBSAg（RR 1.59，95％CI 0.32～7.91）、血清HBeAg（RR 1.54，95％CI 0.31~7.58）或血清HBV-DNA阴转（RR 1.73，95％CI 0.32～9.31）的作用均不显著。

　　7)苦参碱(Kurmrinone 或 matrine)与a干扰素比较，苦参碱阴转血清HBsAg（RR 0.82，95％CI 0.51～l.34）和HBV-DNA（RR 0.77，95％CI 0.48～1.24）的效果相差不显著。

　　(3) “最差情况演示”分析：将4篇报告了失访例数的试验进行敏感性分析表明，扶正解毒汤、苦参碱、强力宁和山莨菪碱合用丹参治疗的效应大小与方向均无显著改变（P＞0.05）。

　　（4）肝脏生物化学效应：5篇试验（283例）报告了血清谷丙转氨酶测量，仅1篇试验表明山莨菪碱合用丹参具有使血清转氨酶恢复正常的效果（RR 1.41，95％CI 1.14～1.75）。猪苓多糖、强力宁和抗毒丸对使转氨酶恢复正常的效果与对照比较，相差不显著。苦参碱的效果与a干扰素接近（RR 0.93，95％CI O.65～1.34）。

　　（5）肝脏组织学：1篇试验报告了用猪苓多糖治疗的40例中有6例获得肝脏组织学改善，但该试验未报告对照组的治疗结果。

　　（6）症状与体征：3篇试验报告了病人症状和体征的结局。22例用猪苓多糖治疗的病例中，20例经治疗症状体征消失，而安慰剂对照组19例中仅8例消失，两组差异显著X2=9.07，P=0.002）。另1项试验报告抗毒丸治疗的16例中13例乏力症状消失，而11例安慰剂对照仅1例消失（X2=10.19，P=0.01）；同一试验9例病人经抗毒丸治疗后腹胀消失，8例安慰剂对照的腹胀病例仅2例消失（X2=8.39，P=0.001）。用乙肝3号冲剂治疗。80％病例显示症状消失或改善，但未报告干扰素对照组的资料。

　　（7）不良反应：8个试验报告了不良反应的观察，但未说明用何种方法，如标准化监测或病人自愿报告表填写获得不良反应的结局。l篇用强力宁治疗试验的报告，在治疗期间，1例早期肝硬化病例出现腹水和下肢浮肿。另一试验为用猪苓多糖注射液治疗的60例中，8例在治疗约1周后出现腹股沟淋巴结肿大，持续治疗回周后自行消失。少数病例在服用抗毒丸期间有喉咙干的症状，山莨菪碱合用丹参治疗中，个别病例出现口干和心谎。

　　（8）“倒漏斗”图示分析：9个试验用血清HBeAg阴转的指标进行回归分析表明，“倒漏斗”图形存在显著不对称（回归系数3.37，标准误1.40，t=2.40，P=0.047）（图2-3-2）。

　　图2－3－2: 中草药治疗慢性乙型肝炎随机对照试验“倒漏斗”图示分析（血清HBeAg阴转结局）注：该图为RevMan软件MetaView与Funnel Plot分析

　　五、讨论

　　本系统评价提示，某些中草药可能对慢性乙型肝炎患者血清HBV标志物阴转、转氨酶正常化、改善症状和体征具有一定疗效。然而，由于潜在的发表偏倚和低质量的试验，现有的证据不足以推荐这些药物用于慢性乙型肝炎的治疗。

　　评价结果提示扶正解毒汤对血清HBsAg、HBeAg以及HBV－DNA的阴转具有作用，叶下珠对血清HBeAg阴转有作用。复方叶下珠和苦参碱对血清HBeAg与HBV－DNA的阴转作用与干扰素接近。由于以下几方面原因解释这些发现需慎重：

　　（1）方法学质量：本系统评价纳入的试验大多质量低下。这些随机试验极少描述研究设计、随机化方法及随机分配方案的隐藏。大多数仅述及采用随机分组，而未给予足够的信息以判断该试验是否适当地进行。我们提醒读者中草药与对照组之间疗效的显著差异可能与试验的方法学质量低下有关。

　　（2）“倒漏斗”图形：分析显示不对称，这种不对称主要的解释是存在发表偏倚及方法学质量低下。

　　Vickers等发现某些国家包括中国发表的临床试验报告有极其高的阳性结果，其原因可能是存在发表偏倚。本系统评价纳入的所有试验均在中国进行，其中8篇试验以中文发表。“倒漏斗”图分析试验表明的发表偏倚提示阴性结果的试验可能未能发表。此外，试验与对照药物的多样性及试验的样本偏小可能与该倒漏斗图形不对称也有关系。

　　（3）替代结局指标：慢性乙型肝炎治疗的最终目标是阻止其向肝硬化和原发性肝癌发展，从而延长生存时间。现有临床试验观察的结局主要是实验室的检测指标，即替代结局，而与临床相关的随访的长期结局资料，如病死率、肝硬化、肝癌发生率等尚无报告，与病人相关的生命质量指标也未见报道。

　　（4）肝活检诊断：纳入评价的9篇试验中仅3篇试验的临床诊断得到肝活检病理诊断证实。因此，这些试验不能提供中草药治疗对肝脏病理损害及其他组织学结局，如肝纤维化的疗效的直接证据。

　　然而，中草药治疗慢性肝病在中国已有2000多年的历史，并仍然在广泛使用。据估计，近20年来经药政机构正式批准用于治疗病毒性肝炎的中草药包括中成药就达300余种。根据作者手工检索的中文文献资料统计，近10年来每年发表的中草药治疗肝炎的随机临床试验至少有几十篇，且几乎都报告了有效的阳性结果””。本系统综述中有些中草药似乎有抗病毒效果及改善肝脏炎症程度的作用。与干扰素比较获得的类似效果表明，应当鼓励进一步的临床试验，以证实其治疗慢性乙型肝炎的疗效。由于干扰素治疗，即使与核苷类似物合用其疗效仍不能令人满意，且长期治疗有累积性毒性的危险，并诱发病毒变异产生耐药性。因此，中草药单独应用或与西药联合用于治疗可能是一种有前景的选择，值得进一步的探索。

　　由于该系统综述所能鉴定的随机试验数量十分有限，以及治疗和随访的时间不够长，加之对不良反应的监测与报告不规范，因此，有关使用中草药治疗的不良反应本系统综述尚不能得出确切结论。在中国，约50％的中医药临床试验未报告药物治疗的不良反应，对此的解释是，可能因为不少医生认为中药是天然药物，没有不良反应。然而，近年来国外有不少文献报道使用中草药出现肝脏毒性和其他严重的负性事件，如其中的小柴胡汤（在中国和日本被广泛用于治疗慢性肝病），据称单用或与干扰素合用时与间质性肺炎的发生有关，在日本小柴胡汤的使用因此而受到限制。另证医学治疗的安全性需要进行监测。在临床试验中疗效与安全性应引起同样的重视。一些偶发事件或严重的负性事件应该通过流行病学观察性研究加以鉴定。

　　中草药治疗病毒性肝炎临床试验的方法学质量有待提高。下列几方面需要强调：①详细报告随机分配序列的产生和随机方案的隐藏；②应用盲法与安慰剂对照；③清晰地描述试验中病例退出的数量和退出的原因；④报告长期随访的重要临床结局（即终点事件）。对现有治疗慢性乙型肝炎的中草药应当重新进行评价，以指导临床科学决策并减少不必要的医疗费用。中草药潜在的疗效有待于用严格设计的随机双盲安慰剂对照试验加以证实。结局测量应包括长期随访的终点结局指标，如肝组织纤维化、肝硬化或肝癌及病死率。调查药物的负性事件应当采用标准化监测或有效的自我报告系统。

　　原文刊于：王吉耀主编. 循证医学与临床实践. 北京. 科学技术出版社. 2002.01

（消息来源：肝胆相照论坛 liver411）