美国的肝脏疾病负担

　　上海第二医科大学附属瑞金医院感染科 安宝燕 谢青

　　疾病负担是指疾病对人群健康多方面的影响，其中包括：(1)疾病的发生率，通常用发病率及患病率来衡量；(2)疾病对寿命的影响，如患者病死率及未成年死亡患者损失的生存年数；(3)疾病造成的伤残包括健康状态及生活质量的恶化；(4)疾病带来的经济负担，包括直接的健康费用及早死或残疾造成的损失。

　　制定卫生保健的策略需要对肝脏疾病负担有确切的认识。本文对美国肝脏病研究学会于2001年5月主办的研究班协同消化疾病周的工作进行了总结，报道了有关美国肝脏疾病流行病学及负担的有效数据，并确定哪些方面需作进一步研究。

　　一、美国肝脏疾病的流行病学

　　（一） 肝脏疾病的发生率

　　许多肝脏疾病在发生和被诊断之间有一段间隔期，另外，许多肝脏疾病患者在肝功能失代偿以前无症状。因此，除去极少数情况外很难得到准确的肝脏疾病发病率。一般情况下，估计患病率比发生率容易。以人群为基础的肝脏疾病研究对得到有关疾病负担的准确信息及肝脏疾病具体的病原是必要的。美国疾病控制及预防中心（Centers for Disease Control and prevention, CDC）从1997年开始在成年人中对慢性肝脏疾病进行了监测。

　　除地区差别及获取资料方法不同外，人口统计学的特征，如年龄、性别、民族及种族，也是肝脏疾病流行病学的重要决定因素。为了使各类疾病之间有可比性，需要数据标准化。在这份报告中，发病率及患病率的数据被标准化为一般美国人群。

　　（二）慢性肝病的死亡率

　　CDC以死亡证明为基础汇编了美国每年死亡患者的数据，按照死亡证明上"死亡原因"一栏纪录的诊断将死者分类发现每年因慢性肝脏疾病及肝硬化死亡者占第十位。与肝脏疾病相关的死亡人数稳定上升的主要原因是病毒性肝炎及肝脏恶性肿瘤。

　　（三）肝脏疾病对经济的影响

　　1999年，美国卫生保健的费用是12,000亿美元，占国民生产总值的13%，且比去年增长了5.6%。美国胃肠病学会（American Gastroenterological Association, AGA）最近估计了胃肠道疾病和肝脏疾病（包括慢性肝脏病和肝硬化、慢性丙型肝炎、肝癌、胆囊疾病）患病率和经济负担。肝脏疾病直接的费用是91亿美元，约占1998年美国健康费用的１％。

　　二、酒精性肝脏疾病

　　目前，美国67.3%18岁以上的人饮酒。并非所有的嗜酒者都发展成酒精性肝病，酒精性肝病的危险因素尚未完全阐明。基因的差别似乎决定了酒精性肝病的易感性。因为许多酒精性肝病的患者无症状及国内调查问卷的问题不够详细从而不能把肝脏疾病的具体病因分开，准确估计酒精性肝病的发病率和患病率似乎有一定困难。1997年，年龄校正后的酒精性肝病死亡率为3.8/10万人，占肝硬化死亡人数的40%，或占所有肝脏疾病死亡人数的28%。

　　酒精消费的经济影响是令人惊愕的。估计酒精消费的总费用是1,850亿美元，其中最主要的部分与丧失生产能力有关，其次是交通事故、社会福利和犯罪造成的后果。卫生保健的费用占14%，其中70%为医疗费用，30%为药物和酒精咨询及服务费用。在医疗相关的费用中，只有很少一部分（6-18亿美元）为酒精性肝病的住院费用。

　　三、非酒精性脂肪性肝脏疾病(NAFLD)

　　NAFLD包括从脂肪变性到纤维化的脂肪性肝炎（Steatohepatitis, NASH）一系列组织学异常。NAFLD在临床上的重要性与它在人群中很高的发病率及能够发展成肝硬化有关。在美国NAFLD可能是造成慢性无症状肝酶升高的最常见原因。

　　研究表明许多病因不明的肝硬化患者可能“爆发”了NASH。准备肝移植的隐原性肝硬化患者中，有70%患者具有患NASH的危险因素，较患其他疾病的对照组高。单纯脂肪变性不会持续发展，而46%的NASH患者在随访的十年中可能表现出持续发展的组织学疾病，在严重的组织学疾病患者中，肝硬化或肝病死亡率更高。NASH和NAFLD对社会经济的影响可根据患病率估计。目前，对NASH和NAFLD还没有非常有效的治疗方法。

　　四、丙型病毒性肝炎

　　我们根据国民健康和营养问卷调查估计了HCV在普通人群中的感染率。HCV抗体的阳性率为1.8%，即大约有390万美国人感染了HCV。当然，约有70%的患者血清中出现病毒RNA，即存在慢性感染。HCV成为美国最常见的经血传播的病毒。

　　根据同一调查发现，HCV的感染率有显著的人口统计学变化。性别、民族、种族不同HCV的患病率也不同。丙型肝炎的危险因素在很大程度上与其传播方式有关。其中静脉药物应用是最常见的危险因素，其次是性传播、输血、围产期传播和医务工作等。

　　急性HCV感染发生暴发性肝炎很罕见。但是长期感染的患者在20～30年的轻微感染后却发展成严重的肝脏疾病。丙型肝炎的直接经济影响与肝硬化的并发症和肝癌有关，因此，尽管HCV感染的病人住院人数相对稀少，与HCV相关的肝脏疾病住院费用仍占总费用的很大比例。90年代后期与HCV相关的肝脏疾病总的经济影响估计每年100-130亿美元。

　　五、甲、乙、丁型病毒性肝炎

　　以人群为基础的病毒性肝炎的患病率最初来自国民健康和营养问卷调查，这可能低估了HAV、HCV的血清阳性率。在国民健康和营养问卷调查Ⅲ的数据基础上，年龄校正后的HAV感染率（抗－HAV阳性）为30.6%。年龄校正后的HBV血清阳性率（HBsAg或抗－HBc阳性）为4.9%。患病率随年龄、民族、种族和地区不同而变化。目前尚没有关于HDV感染的发病率和患病率的数据。估计HAV、HBV感染的每年发病率更加复杂，没有以人群为基础的确切数据。

　　六、胆汁淤积和自身免疫性肝脏疾病

　　自身免疫性和胆汁淤积性肝脏疾病典型的病例包括自身免疫性肝炎（AIH），原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）。自身免疫性和胆汁淤积性肝脏疾病典型的自然病程包括一段较长的无症状期，这使以广泛的人群为基础的诊断困难，而且不易得到确切的流行病学数据。

　　(一) PBC

　　抗线粒体抗体是诊断PBC的可靠标记物，它已作为以人群为基础的流行病学调查的普查工具。在欧洲和美国，＞20岁的成年人PBC每年发病率为2-3/10万人，其中女性占主导地位。发病率的高峰即在40岁以上的女性中为4-6/10万人。患病率在上升，表明患者存活期延长，部分原因是由于早期诊断。

　　在美国，PBC每年的死亡率20年来持续稳定在0.5/10万人，肝移植和熊去氧胆酸的治疗可能延长了患者的生命。根据卫生保健应用项目数据，每年PBC的医院内总费用估计在6.9-11.5亿美元之间。

　　(二) 原发性硬化性胆管炎（PSC）

　　PSC的患者缺乏诊断标记，难以对其作大规模的流行病学调查。目前唯一有效的以人群为基础的流行病学数据来自挪威，发病率为每年1.3/10万人。在同一研究中，1995年，PSC的患病率为8.5/10万人，这可能低估了患病率，因为从发生率估计患病率会更高。由于目前的诊断方法不能鉴别原发性硬化性胆管炎和继发性硬化性胆管炎，所以PSC的病死率很难估计。

　　（三）自身免疫性肝炎（AIH）

　　由于缺乏具体的诊断标记，AIH的流行病学研究也很难。在挪威的研究中，AIH每年发生率较PBC稍高为1.9/10万人，每年患病率为17/10万人，其中女性占主导地位。现在还没有关于AIH病死率和经济负担的数据。

　　七、代谢性肝脏疾病

　　代谢性肝脏疾病是指以肝脏疾病为其主要表现的先天性或获得性代谢障碍。成年发病的先天性代谢障碍引起的代谢性肝脏疾病包括遗传性血色病（Hereditary Hemochromatosis, HHC）、Wilson's病（Wilson disease, WD）和α１-抗胰蛋白酶缺乏（α１-antitrypsin deficiency, A1AT）。

　　（一） HHC

　　HHC通常指与HLA有关的血色病，它是北欧地区最常见的遗传性疾病。这种疾病的遗传方式为常染色体隐性遗传，估计它的患病率为1：200到1：500。在美国犹他州一项以转铁蛋白饱和度为筛查方法的研究发现11，000供血者中患病率为1：450。血色病基因的两种突变与HHC有关，包括C282Y和H63D。

　　然而，在描述HHC基因患病率时，明显的终末器官损伤的发生率却没有很好的定义。在普查发现的无症状患者中肝硬化的发病率为3％。1992年，年龄校正后与血色病有关的死亡率为1.5/100万人，这个数据可能比实际低。男性死亡率是女性的两倍，在血色病死亡原因中肝脏疾病占76％。在与血色病有关的死者中，非恶性肝脏疾病和肝脏肿瘤分别是其他原因死者的14倍和26倍。一项长期的随访研究发现，血色病患者在诊断肝硬化前具有正常的生活，然而诊断肝硬化后，与年龄和性别相配的对照组比较存活率明显下降。

　　（二） Wilson's病（WD）和α１-抗胰蛋白酶缺乏（A1AT）

　　WD是一种铜代谢异常的常染色体隐性遗传病，其发病率1:30,000～1:50,000。基因频率为1：90～1：150。大部分WD的患者在10～14岁之间出现肝脏症状。若不治疗，WD是致命的，首先是因为肝脏的并发症。早期青霉胺和锌的研究改善了其预后。肝移植对暴发性肝炎、失代偿性肝硬化或进展的神经疾病是有效的。

　　A1AT是婴儿和儿童中最常见的遗传性肝脏疾病。美国和欧洲出生的小孩A1AT发生率为1:1,600～1:2,800。大约10%～20%的新生儿发展成严重的肝脏疾病，70%以上的新生儿有异常的肝功能指标，20岁前患肝硬化者罕见。中年人后期患肝硬化的危险性为40%，A1AT缺乏的人患HCC的危险性增高。由于WD和A1AT的患病率很低，国内没有关于他们死亡率和经济负担的统计学数据。

　　八、暴发性肝衰竭（FHF）

　　FHF的临床特征是以前没有肝脏疾病病史的患者迅速出现肝性脑病的症状，同时肝脏合成功能明显下降，自然病史较短（数天到数月）。除去AIH和WD，存活患者没有慢性后遗症。因此，发病率数据能很好的反映该疾病。从肝移植项目、以人群为基础的急性肝脏疾病监测项目、单独的医院或县的报告来估计FHF的发病率为每年2300～2800。

　　肝移植是FHF唯一有效的治疗方法。在每年大约2800例患者中，只有250～350例做了肝移植手术。80年代，病毒性肝炎是FHF最常见的病因，然而90年代以后引起FHF最常见的原因是药物（尤其是扑热息痛）。

　　九、肝细胞癌（HCC）

　　美国的HCC发病率逐年上升。尽管HCC发病率随年龄增长，但最近患病年龄逐渐转向年轻化（40～60岁）。亚裔美国人HCC的发病率最高，其次为非洲美国人，但所有种族发病率都在升高。病毒引起的肝硬化发病率的上升似乎可以作为HCC发病率上升的原因。

　　HCC的死亡率也在不断上升。AGA报告估计美国与肝癌有关的总费用是130亿美元。然而，这个分析不能区别原发性肝癌和继发性肝癌，后者的住院费用可能占3%-10%。

　　十、门脉高压和肝移植

　　门脉高压是肝硬化的最常见表现，也是肝脏疾病发病和死亡的主要原因。在美国具有终末期肝病的患者中门脉高压的并发症是肝移植的主要指征。

　　目前还没有以人群为基础的门脉高压的患病率数据。估计有550万美国人或2,000/10万人患有肝硬化。尽管各种族间患病率相同，60%的慢性肝病和肝硬化患者是男性。在肝硬化患者中，往往因为静脉曲张、腹水或门体循环性脑病被确认为门脉高压。静脉曲张占17～67%。与之类似，每年有10%出现腹水，20%出现肝性脑病。

　　美国90年代每年肝移植的数量持续升高。同时，等待肝移植患者数迅速上升，结果导致等待时间延长、患者在等待过程中死亡人数增多。目前，肝移植后的五年生存率为75%，明显高于对照组的五年生存率。

　　人群中肝硬化患者存在性别差异，肝移植患者中50%以上为男性。美国肝移植接受者中民族和种族的差异很小。在等待的每十万患者中有明显的地区差异，导致每个地区肝移植的等待时间不同。每个肝移植患者每年平均费用约为10万美元，总费用为50亿美元包括每个病人每年1到3万美元的药费。

　　据估计慢性肝脏疾病和肝硬化的直接费用是140亿美元，其中大部分为住院费用。另外，1998年的间接费用估计为22.2亿美元，因此慢性肝脏疾病和肝硬化的总费用为160亿美元。

　　十一、胆石症

　　超声检查是以人群为基础的胆道疾病的发生率、发病率和危险因素评估的一个方法。1988～1994年间有14,238人接受了诊断性胆道超声检查，发现共有2,050万人患有胆道疾病。由于确定胆道疾病的发病率需要间隔一定时间的两次超声检查，目前在美国还没有开展这样的研究。

　　除去60～74岁之间胆石症和胆囊切除患病率男性比女性稍高外，胆石症和胆囊切除的患病率在其他年龄均是女性比男性高。患胆石症有种族差异。最大的危险因素是超重者体重减少。仅超重的女性，也是一个主要危险因素，但还不能确定肥胖程度和体重减轻之间的相互作用。中心性肥胖可能增加了胆道疾病的危险性，它不依赖于肥胖程度。其他的危险因素包括缺乏体育运动、多次生产、高脂血症、低HDL水平。适量饮酒和低纤维素饮食有保护作用。

　　由胆道疾病引起的死亡罕见。由于胆石症很常见，住院费用很高。胆道疾病是费用最高的消化道疾病之一。1998年胆道疾病直接费用为580亿美元，由于住院时间短及伤残少，与胆道疾病相关的间接费用比肝脏实质疾病少，但是因为患病率很高，估计间接费用为29.4亿美元，因此总费用为600亿美元。

　　十二、儿童肝脏疾病

　　出生婴儿总的肝脏疾病患病率约为1:2,500活婴（Live Births, LB），胆道闭锁占首位，其次为代谢性疾病，肝内胆管炎症。儿童及青少年的主要肝脏疾病是代谢性疾病、慢性肝内胆管炎症和病毒性肝炎。

　　胆道闭锁指新生儿胆道堵塞影响胆汁分泌，它是儿童最常见的慢性终末期肝病的原因，也是儿童肝脏移植的主要指征。非洲美国婴儿患胆道闭锁者较白人多，女孩较男孩多。季节变化可影响胆道闭锁的发生。现在还没有治疗胆道闭锁的有效方法。胆道闭锁的每年费用为6.5亿美元，大部分与肝移植有关。尤其重要的是许多在儿童期患病率上升的肝胆疾病是成年人肝脏疾病的先兆。由于儿童肥胖的流行，NASH的发病率似乎也在上升。

　　总结

　　肝脏疾病在美国是导致患病和死亡的重要原因。目前，肝脏疾病导致2%的死亡率。与肝脏疾病相关的经济负担约占总国民卫生保健费用的１%。另外，肝脏疾病的经济负担正在上升，许多发病率相对较低的肝脏疾病对患者生命和生活质量有重要影响。需要指出的是现在我们与在人群水平对肝脏疾病流行病学和肝脏疾病负担的认识还是有一定的差距。

　　总之，为了提高我们在人群水平上对肝脏疾病的流行病学和影响的认识及研究有效的诊断、治疗和预防的能力，客观的普遍的数据、合格的有专门技能的适当群体及研究基础和经费是关键。