RNA新药物发现有望用于抗乙肝病毒

  ■ 医卫前沿

  来自湖北工业大学中德生物医学中心的最新消息,一种新型抗乙型肝炎病毒(HBV)的RNA(核糖核酸)适配子药物,有望在不久将来应用于临床研究。该中心主任胡康洪博士率领的科研团队,长期致力于乙型肝炎病毒(HBV)复制机理和抗HBV药物新靶标的研究,他们通过Selex技术,筛选到与HBV聚合酶p蛋白强亲和力、高特异性的RNA适配子。在细胞水平上发现:RNA适配子表现出良好的抗乙肝病毒复制的效果。相关成果发表在众多国际期刊上,并且获得多项国家授权发明专利。

  研究发现,HBV感染是人类患慢性肝炎的主要病因,也是诱发肝硬化和肝癌的最主要原因。乙型肝炎感染呈世界性流行,不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界性卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性感染者,而且由于肝硬化的早期症状表现得并不十分明显,所以死亡率也比较高,每年有将近100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌(HCC)。而在人口大国的中国,乙肝病毒携带者人数近1亿,约占中国人口的7.81%。医学专家认为,HBV感染引发的乙型病毒性肝炎已经成为威胁全球健康的主要公共健康问题。

  据了解,目前国内外医学界针对慢性肝炎的抗病毒治疗主要采用重组干扰素和以拉米夫定、阿地福韦为代表的化疗药物,但化疗药物的治疗效果不仅存在着停药后病毒反弹、长期服用产生耐药性、价格昂贵等诸多弊端,而且高剂量重组干扰素的持续应答率低,一般仅有30%—40%,而且伴有严重的副作用。

  胡康洪介绍,正在兴起的小RNA药物提供了一种有价值的抗病毒选择机会,主要包括小干扰RNA和RNA适配子。小干扰RNA是一段约60个碱基对的短核糖核酸,它可以在体内RNA干扰系统作用下,加工成与目标mRNA(信使RNA)互补配对的20个碱基对左右的双链RNA,进而在核酸酶作用下将目标基因沉默掉。理论上,在庞大的转录组中,通过互补杂交配对,小干扰RNA应能准确地捕捉住目标序列并降解它。

  “但是,实际的体内试验发现,由于20个碱基过少过短,很多情况下造成了小干扰RNA的‘脱靶效应’,即它们通过错误的杂交配对,把重要的非目标基因也沉默掉了,从而造成很强的毒副作用,这一缺点使它成为临床真正应用的巨大绊脚石。”胡康洪对记者说道。

  胡康洪和他的研究团队经过多年研究,终于筛选到一批能抑制HBV复制的适配子。“这些适配子可以被看成一种诱饵分子,它们取代野生型病毒的某种重要RNA元件,封闭了HBV P蛋白的关键功能性位点。目前,我们正开展转基因小鼠的体内试验,试图验证这些适配子的抗病毒功效并测试药物毒性。”胡康洪介绍说。

  展望未来,胡康洪充满信心。他向记者解释道,也许是因为这些RNA长达60多个碱基,杂交错配几率小很多,细胞毒性小。适配子是在高级结构上模拟野生型乙肝病毒的重要RNA元件,成为病毒P蛋白高保守靶点的竞争抑制剂,这在机理上完全不同于小干扰RNA的情况,而且很好地规避了目前临床上传统化疗药物的耐药性问题。较强的抗病毒活力和较低的细胞毒性,使得该类RNA适配子有望发展为临床应用的新型抗HBV药物。

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