研发抗HIV/HBV合并感染药物任重道远

前不久，在法国巴黎召开了第一届关于如何治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)合并慢性乙肝病毒(HBV)/丙肝病毒(HCV)感染问题的欧洲共识大会(consensus confer-ence)。本次会议主要有两个目的，一是将欧洲HIV合并肝炎病毒感染的治疗方案进行统一；二是期望藉此提高这种合并感染的诊断率及治愈率。曾起草过《治疗HIV合并肝炎病毒感染意见书》的专家和学者们，讨论了如何治疗HIV合并肝炎病毒感染的问题。然而，虽然此次会议对HIV/HCV合并感染的治疗取得了一致意见，但对于HIV/HBV合并感染，却因为缺乏足够有力的临床试验数据，而无法给出最佳治疗方案。

HIV/肝炎合并感染雪上加霜

与会专家认为，积极开展的抗逆转录病毒治疗(HAART)大大增加了HIV感染者的存活率，从而有效降低了艾滋病(AIDS)的发病率，然而临床研究显示，HIV的感染加速了潜在的肝脏疾病的发病进程。

有关专家指出，伴随着AIDS的流行，HIV/HBV和HIV/HCV合并感染患者的绝对数量呈现递增趋势。性接触和静脉注射是HIV的主要传播途径，也是HBV/HCV感染的主要途径。因此，当患者感染HIV时，肝炎常常会沿着同一途径进行传播。据估计，目前在HIV感染者中，合并慢性乙肝感染的约占10％～15％，而合并慢性丙肝感染的约为30％。

治疗药物开发重任在肩

如今，制药公司对这种感染领域治疗药物的开发也是压力重重。根据已建立的泛欧洲地区指导方针，HIV/HBV和HIV/HCV合并感染应作为一种新的适应证来开发，因此，欲涉足该治疗领域，就必须将现有已上市的或正在开发中的药物针对此适应证重新进行临床研究。此外，有关临床研究的主要问题在于，抗肝炎病毒药物与HAART药物间是否具有药代动力学的相互作用，且更重要的是，HIV和肝炎病毒是否会发生病毒耐药。虽然这只是人们的一种假设和担忧，但人们还是希望正在开发过程中的HCV聚合酶和蛋白酶抑制剂上市之后，这种担忧不会成为现实。

PEG-IFNα-2a+利巴韦林初试锋芒

HIV/肝炎合并感染治疗领域的巨大市场空白已吸引了大批制药公司的目光。如今，一些制药公司已经逐渐涉足这个潜力巨大的领域。罗氏公司(Roche)于2005年2月25日宣布，基于一项国际临床研究(APRICOT)，美国食品药品管理局(FDA)已批准其聚乙二醇化干扰素α-2a(PEG-IFNα-2a)和利巴韦林(ribavirin，Copegus)联用治疗HCV和HIV病毒合并感染的慢性丙型肝炎患者，这是第一个也是目前惟一获FDA批准用于治疗HCV/HIV合并感染患者的HCV感染的疗法。

一项为期48周的临床研究用于评价该联合疗法用于HCV/HIV合并感染中HCV感染的疗效。该研究纳入美国在内的19个国家的680例HCV/HIV双重感染患者。在研究中，所有的患者均为HCV阳性，有代偿性肝病，CD4+数值大于100个细胞/毫升，艾滋病病情稳定，有或没有接受抗逆转录病毒药物治疗。患者被随机分为3组，分别接受干扰素α-2a＋利巴韦林、聚乙二醇化干扰素α-2a＋安慰剂、聚乙二醇化干扰素α-2a＋利巴韦林的治疗。

临床研究结果表明，聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林联用组40％的患者产生持续的病毒学应答，即在一个疗程结束后连续24周患者血液中检测不到HCV。

HIV/HBV合并感染治疗困难重重

虽然聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林联合疗法的批准为HIV/HCV合并感染的治疗带来了希望，并为该治疗领域药物的选择起到了有效的临床支持和推动作用。然而，对于HIV/HBV合并感染，制药公司虽一直努力去寻找最佳治疗方案，但收效甚微，这可能是由于HIV/HBV比HIV/HCV合并感染发生率低的缘故(为10％~15％VS30％),从而导致了慢性乙肝感染进程的逐级加深。如今对于HCV病毒感染的治疗手段虽然有限，但却可以清除病毒；而HBV病毒清除的判断主要是依据从HBV表面抗原(HBsAg)经血清转换使HBsAg消失，并出现抗HBsAg血清转换，但由于如今现有的治疗手段尚且极少能清除HBV病毒，因此，如何有效的治疗HIV/HBV合并感染，以及疗效是否能得以维持仍是未知数。现阶段有人认为，具有双重抗病毒活性的药物可被用来治疗合并感染。葛兰素-史克公司研发的拉米夫定(3TC/lamivudine，Epivir)就是被批准可以分别治疗HIV和HBV感染的药物。然而，拉米夫定对这两种病毒具有高度耐药性，且针对这两种适应证的治疗剂量也有所不同，因此限制了它对HIV/HBV合并感染的治疗。相对于拉米夫定，美国Gilead公司研发的替诺福韦酯(tenofovirdisoproxil，Viread)的耐药现象要少得多，但遗憾的是，它却仅被批准用于治疗HIV病毒感染，除了一些小型的独立试验外，还没有正式的临床研究评价其治疗HBV感染或HIV/HBV合并感染的疗效。

HIV/HBV合并感染治疗先行者恩替卡韦

基于欧洲新方针的引导，以及合并感染治疗领域逐渐增加的市场潜力的吸引，已有越来越多的公司对该领域表现了极大的关注，但现阶段针对此适应证的临床研究却寥寥可数。如今涉足该研究领域且处于前沿的正在研发过程中的药物当属百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb)研制开发的化合物恩替卡韦(entecavir，Baraclude)，其关于治疗HIV/HBV合并感染适应证的研究已处于Ⅱ期临床研究阶段。而早在2005年3月29日，FDA已批准了其用于治疗成人伴有病毒复制活跃和血清转氨酶持续增高，或肝组织学为活动性病变的慢性乙肝感染。

综上所述，虽然HIV/HCV和HIV/HBV合并感染的治疗领域亟待开发且具有极大的潜力，但一直以来却未能引起制药公司足够的重视。专家指出，在施贵宝公司恩替卡韦的带动下，其他制药公司应以此为鉴，开发出更多治疗合并感染的产品。