释放大分子PEG(派罗欣)的力量

　　程能能教授向与会者介绍了聚乙二醇化(pEG)技术及大分子PEG干扰素α-2a 40KD(派罗欣)的药代动力学和药效学特点。

　　常规α干扰素血清浓度波动大，一方面过高峰浓度可能导致较重的不良反应，另一方面过低的谷浓度会导致病毒重新复制和反跳。此外常规 α干扰素全身分布广泛，肾脏清除率高，血清半衰期短(2～5 小时)，易被免疫系统识别。

　　Pegylation(聚乙二醇化)将聚乙二醇与干扰素共价结合在一起，改善了其生物活性。

　　同样是PEG干扰素(IFN)，但小分子PEG-IFN α-2b 12KD与大分子PEG-IFN α-2a 40KD的药理学特点和早期病毒学反应也有所不同。PEG-IFN α-2a 40KD的分枝状分子较PEG-IFN α-2b 12KD线形PEG分子更稳定，在一定范围内，PEG分子越大，干扰素体内活性越高；PEG-IFN α-2a 40KD的酰胺键较PEG-IFN α-2b 12KD氨基甲酸乙酯键更稳定；其次同小分子PEG-IFN(12KD)相比，大分子PEG-IFN(40KD)派罗欣具有分布容积小，肝脏靶器官浓度高、清除率低、持久吸收、半衰期延长等特点，其中分布容积和药物清除率均是影响血药浓度的直接原因。以上特点使得PEG-IFN α-2a 40KD只需每周注射1次，就能持续保持干扰素在体内的生物活性，成为真正的1周干扰素。由于PEG-IFN α-2a 40KD 的分布容积随患者体重不同变化很小，因此无需按体重调整剂量，方便医师和病人使用。此外，PEG-IFN α-2a 40KD用于丙肝患者时，不易产生干扰素抗体，有利于其发挥疗效。

　　一项直接比较派罗欣与PEG-IFN α-2b 12KD早期病毒学反应和动力学研究表明，同接受PEG-IFN α-2b 12KD治疗的患者相比，接受派罗欣治疗的丙肝患者完成8周治疗时，病毒平均水平更低。

　　因此认为，大分子PEG-IFN α-2a 40KD具有更优的药代动力学和药效学特征，是真正意义的1周干扰素，其固定剂量疗效较高、较安全，方便医师和病人使用。

PEG干扰素α-2a治疗乙肝适应证获SFDA批准 将占据抗病毒治疗重要地位

　　在本次会议上，聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)治疗HBeAg阳性、HBeAg阴性慢乙肝研究取得的良好疗效成了报道焦点之一。据悉，我国SFDA已于5月10日批准派罗欣治疗慢性乙肝适应证。在第1天上午的大会专题报告中，来自香港中文大学的沈祖尧教授率先向与会者介绍了这两项研究结果。下午进行的罗氏派罗欣卫星会专场，复旦大学程能能教授、首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授、北京地坛医院成军教授进一步报告了派罗欣的最新研究进展。　　

派罗欣治疗HBeAg阳性乙肝研究进展

　　针对HBeAg阳性乙肝治疗现状，贾继东教授指出，目前乙肝抗病毒治疗有效率不够理想，干扰素疗程固定、疗效较稳定，但HBeAg转换率仍较低，由于亚洲患者以基因型B为主，因此较欧美基因型A患者疗效差；拉米夫定的适应证较广，耐受性好，服药方便，但HBeAg转换率更低，疗效欠稳定。

　　对194例干扰素初治的HBeAg阳性慢性乙肝患者进行的Ⅱ期临床试验表明，派罗欣无论在HBeAg转换和HBV DNA抑制方面均优于普通干扰素，同时确定了派罗欣的最佳治疗剂量。研究结果显示，同4.5 MIU普通干扰素及90 μg、270 μg派罗欣相比，派罗欣180 μg组HBV DNA抑制程度最显著，HBeAg下降均值最大。

　　派罗欣治疗HBeAg阳性乙肝的Ⅲ期临床试验结果最早于2004年美国肝病研究学会(AASLD)会议上公布，目前已被新英格兰医学杂志接收。

　　在该项随机、部分双盲、多国家参与的研究中，814例患者按1∶1∶1随机分组，分别接受派罗欣180 μg 每周1次+安慰剂、派罗欣+拉米夫定 100 mg/d或拉米夫定100 mg/d治疗，治疗48周并在随访24周后第72周对患者进行评估。联合主要终点为HBeAg血清转化或HBV DNA <105拷贝/ml，次要终点为HBeAg消失和ALT恢复正常。研究人群85%～87%是亚洲人，以中国病人为主；34%的病人ALT< 2倍正常上限；平均HBV DNA水平在9.7～10.1 log之间。

　　结果显示，随访24周(第72周)后，派罗欣单一治疗组或联合治疗组中达到主要终点和次要终点的患者比例显著高于拉米夫定单一治疗组，派罗欣治疗亚洲病人HBeAg转换率达32%，高于拉米夫定。第72周时，派罗欣(±拉米夫定)治疗组16例(3%)患者出现HBsAg血清转化、而拉米夫定单一治疗组没有患者出现HBsAg血清转化。

　　派罗欣治疗ALT>5倍正常上限的HBeAg阳性慢性乙肝，可取得41%的HBeAg转换率，治疗ALT<2倍正常上限的难治患者也取得了29%的HBeAg转换率，在任何ALT水平亚组，派罗欣的HBeAg转换率均显著优于拉米夫定。治疗HBV DNA<109拷贝/ml的HBeAg阳性慢性乙肝患者，可取得53%的HBeAg转换率，显著优于拉米夫定。(见图1，2)

　　值得注意的是，在治疗期间，三组HBeAg转换率随治疗时间稳定升高，而在停药后的随访期间，只有派罗欣组HBeAg转换率仍持续升高。对于治疗前使用抗病毒药物无效的病人，派罗欣治疗后的HBeAg转换率仍优于拉米夫定(37%对16%，P＝0.009)。

　　该研究同时提示，基线ALT水平高、HBV DNA和HBeAg水平低，能够很好地预测患者的应答情况。

小 结

　　派罗欣治疗亚洲人HBeAg阳性乙肝的临床试验显示：

　　●无论是HBeAg转换还是HBV DNA抑制，派罗欣均显著优于干扰素和拉米夫定。

　　●派罗欣治疗ALT>5倍和/或HBV DNA<109拷贝/ml的病人可取得41%～53%的HBeAg转换率。

　　●派罗欣对干扰素或拉米夫定治疗无效的病人仍然有效。