乙肝药将上演市场及专利争夺战

　　曾是葛兰素史克的拉米夫定一统天下的中国乙肝药物市场，从今年春天起就将进入多事之秋：国内外的几种新药相继登场，市场争夺将日趋白热化；而围绕着抗乙肝新药阿德福韦酯，国内外厂商势必还将上演一场专利争夺战。

　　拉米夫定曾一枝独秀

　　我国有1亿多慢性乙肝病毒携带者，3000多万慢性乙肝患者，这个巨大的市场向来是厂家的必争之地。葛兰素史克公司1999年上市的拉米夫定（15．8元/粒），凭借其口服、方便、短期抗病毒疗效好的优势，在短短几年内成为销量最好的乙肝处方药，且已经实现了在中国本地生产。据估算，拉米夫定目前在中国的终端销售额达到10亿元人民币左右，葛兰素史克也借此登上了慢性乙肝处方药治疗领域的头把交椅。但是，拉米夫定带给葛兰素史克的好景不长。长期服用拉米夫定的患者，出现了病毒变异、耐药、病情恶化等现象，这给葛兰素史克带来了一系列官司，一直纠缠着葛兰素史克。因此，在去年年底的一次乙肝宣传活动中，葛兰素史克对外透露，今年上半年将在中国上市另外一种抗乙肝新药阿德福韦酯。据介绍，阿德福韦酯已在欧美国家上市，患者反映效果很好，长期服用病毒变异率低，对因服用拉米夫定而导致变异的乙肝病毒也很有疗效。

　　代丁打响市场争夺战

　　葛兰素史克的计划还未实施，就遇到了国内企业的冲击。4月20日，两家国内企业——天津泰普药品科技发展有限公司和天津药物研究院药业有限责任公司，拿到了国家食品药品监督管理局颁发的乙肝药物阿德福韦酯的批准文号。两企业对此事未做任何声张，只是在5月中旬突然对外界宣称，打算实现阿德福韦酯国产化的梦想——国产阿德福韦酯不日将上市，比葛兰素史克的阿德福韦酯抢先一步现身。国产阿德福韦酯商品名叫代丁，有“代替拉米夫定”的寓意。

　　对于代丁的半路杀出，葛兰素史克（中国）有限公司的回答是，不论今年国家知识产权局是否批准其阿德福韦酯的专利申请，他们生产的阿德福韦酯年内也要上市。其实早在今年3月，葛兰素史克就从国家药监局拿到了阿德福韦酯的生产批文，只是由于生产阿德福韦酯的所有原料都要进口，上市速度就比代丁慢了一些。

　　与此同时，还有几个更有力的竞争对手也来抢食乙肝药物市场，动摇着葛兰素史克的市场老大地位。据悉，美国百时美施贵宝公司的抗乙肝药恩地卡韦将于年底或明年初上市，瑞士罗氏公司的长效干扰素乙肝适应症也可望于今年下半年被国家药监局批准。葛兰素史克本来的如意算盘是，将阿德福韦酯定位在对拉米夫定产生耐药、病毒发生变异的患者。换句话说，阿德福韦酯不抢占拉米夫定的市场，这不但解决了两种药物潜在的矛盾，还扩大了市场。现在，随着国内外几种抗乙肝药的相继登场，葛兰素史克的计划有可能落实。国内抗乙肝药物市场即将上演群雄分食的局面。

　　一位业内人士分析，几个抗乙肝药物的相继上市，将使市场把注意力集中到它们身上，冷落了干扰素。从这个层面上讲，国产阿德福韦酯、葛兰素史克的阿德福韦酯和恩替卡韦的上市，都会对瑞士罗氏的干扰素产生不利的影响。但是，罗氏也可以利用这些药物间的争斗，借机会炒作自己，推动干扰素的销售。

　　专利争夺战在所难免

　　比市场争夺更激烈的，围绕着阿德福韦酯，国内外企业可能还将上演一场专利争夺战。

　　1991年，一家叫Giliead Sciences的美国生物技术公司发明了阿德福韦酯，1992年申请了欧洲专利，并于1998年得到授权。后来，葛兰素史克买下了阿德福韦酯在亚洲及拉美市场的推广权和销售权，付出的代价是：首期支付1000万美元的许可费。然后，在每次主要有利事件发生后（比如三期临床数据被美国ＦＤＡ批准、被欧盟批准等），再支付3000万美元。在产品上市后，销售额再分成。

　　2000年，葛兰素史克在中国申请阿德福韦酯的晶型及晶型制备工艺专利，申请保护4种晶型及制备方法，分别是Ⅰ型（无水结晶型）、Ⅱ型（水合型）、Ⅲ型（甲醇溶剂化型）、Ⅳ型（富马酸盐或其他有机无机盐复合物）。不过，该专利申请至今尚未得到国家知识产权局的批准。

　　葛兰素史克的阿德福韦酯专利迟迟未获批准，让国内厂商有了足够时间去琢磨阿德福韦酯的其他晶型，代丁就这样应运而生了。代丁的研发专家介绍说，他们采用了新的工艺和结晶方法，绕过了阿德福韦酯的4种晶型，合成了第五类无水新晶型，并已申请了国家专利。因此，即使阿德福韦酯以后获得我国的专利批准，代丁也不构成对它的专利侵权。

　　不过，中国国际贸易促进委员会专利商标事务所专利律师唐晓峰指出，阿德福韦酯专利争夺战在所难免。

　　记者了解到，自从阿德福韦酯在中国递交专利申请后，国内已有数十家企业加紧研制阿德福韦酯，他们寻找着不同于阿德福韦酯的晶体类型，避免以后的专利纠纷。其中，除代丁的专利申请被批准外，另外还有两家企业向国家知识产权局递交了专利申请，部分厂家已被获准进入Ⅱ期临床试验。唐晓峰指出，目前国内市场上出现的阿德福韦酯仿制药分两类：一种是像代丁一样不同于阿德福韦酯的晶体成分；另一种是完全模仿阿德福韦酯成分的仿制药物。他认为，前一类仿制商充分考虑到了阿德福韦酯的专利问题，因此改变了阿德福韦酯的化学成分。但他们忽略了一个关键问题，葛兰素史克所申请对阿德福韦酯的专利保护中涉及的4类晶体，从化学上看是最稳定的物质。而仿制商所研发的第五类、第六类等晶体都不如那4类晶体稳定。换句话说，在某种环境条件下，代丁等不同于阿德福韦酯晶体成分的仿制药，可能变化成为名副其实的阿德福韦酯。到时候，仿制商如何来解决此类专利纠纷呢？而当阿德福韦酯获得了中国专利后，后一类仿制商则完全在犯侵权错误。

　　其实，早在去年3月份，葛兰素史克就向国内不少制药企业发出了“关于阿德福韦酯中国专利申请的沟通函”，提醒国内企业注意该专利申请的存在及投资该产品所面临的潜在风险。但是，唐晓峰说，设备、人员都搭上去的仿制商肯定不会善罢甘休。他预言，葛兰素史克的又一场专利战在所难免。如果阿德福韦酯获得了中国专利，仿制商们可能打出请求专利复审委员会撤销阿德福韦酯专利这张牌，拖延其专利的生效时间，扩大自己的商机。（来源：经济参考报）