中国慢性乙肝研究现状

12月12-14日，2014年亚太肝病学会（ApASL）专题会议、第4届乙型病毒性肝炎专题会议在羊城广州召开。大会聚集了乙型肝炎相关领域的多位高端专家，报告精彩不断，在同与会者交流乙肝前沿进展的同时，也提出了对于目前乙肝治疗现状及指南与临床实践契合度的深入思考。而慢性乙肝绝对是本次会议当之无愧的“主角”，特整理大会相关精彩报告内容，以飨读者。

讲者：南方医科大学附属南方医院 侯金林

中国作为肝病大国的历史由来已久，各型肝病中，以慢性乙型肝炎患者数量最为庞大，由此所导致的中国肝硬化、肝癌等相关肝脏疾病负担也在世界范围内位居前列。为此，中国肝病领域的临床及科研工作者不断努力、积极探索，力求控制中国慢性乙肝疾病现状。除20世纪90年代启动的乙肝疫苗广泛接种项目外，国家对于肝病相关研究领域的投入力度也逐年加大，中国乙肝随访与临床科研平台及中国肝病研究网络的建立，促使大批肝病学者积极进行慢性乙肝相关临床及转化医学研究，并收获了丰硕的成果。

中国慢性乙肝控制：成就与挑战并存

乙肝控制获国际赞誉

在世界范围内，中国属乙肝病毒（HBV）感染高发国家，患病率一度高达9.75%。经过多方不断努力，在2006年，中国乙肝表面抗原（HBsAg）的患病率降至7.18%（1~59岁人群）。为此，世界卫生组织（WHO）在2014年2月25日特向中国在乙肝控制方面所取得的成就表示赞誉。

临床实践仍存严峻问题

在过去的10年间，在世界范围内已有2种干扰素（IFN）及5类核苷（酸）类似物（NUC）被批准用于慢性乙肝的治疗（图1）。然而，在临床决策的制定过程中，对于IFN和NUC的选择尚属难题。

抛开临床循证医学证据不谈，慢性乙肝患者是否能够负担其治疗费用对于治疗方案的选择至关重要，尤其是对于资源较贫乏的国家。这导致亚太地区的某些国家仍在其临床实践中对慢性乙肝患者选用低效、低基因屏障类的非优选药物进行抗病毒治疗。而广泛使用低基因屏障药物，可导致患者部分血清学应答和耐药发生风险增高。

2012年，中国乙肝随访与临床科研平台（CR-HepB）建立，其数据库于2014年12月1日更新的数据显示，在此平台登记进行长期随访和被纳入临床研究的超过65213例的患者中，约70%仍在接受非一线抗病毒治疗（图2），这已成为中国HBV感染治疗临床实践中一个非常严峻的问题。

中国肝病研究领域：投入与收获双增

中国肝病学研究领域主要的基金来源为中国科学技术部的973项目和国家自然科学基金（NSFC），近年来上述二者对于肝病领域研究的投入力度不断加大。

以NSFC为例，2013年在肝病相关研究领域的基金投入已由2010年的1.49亿升高至3.52亿。

与此同时，中国肝病临床及科研工作者在肝病预防、诊断和管理方面取得了显著成就，并活跃于国际肝病研究领域，这以国际知名期刊上中国学者的文章发表数量即可体现。

2013年《肝脏病学》（Hepatology）杂志所发表的论著文章中，有46篇来自中国大陆学者，仅次于美国（图3）。

中国肝病研究网络：临床及转化研究共进

中国慢性乙肝研究联盟

中国慢性乙肝研究联盟由来自中国24个省市及地区的肝病学者共同组建而成，旨在致力于中国慢性乙肝研究工作。例如，针对IFN和NUC选择利弊，中国肝病学者通过探索更有效的治疗策略，在改善药物疗效方面进行了多项相关研究，包括随机对照试验（RCT）和队列研究。同时建立了包含RCT研究中约1600名患者样本的大型样本库，其中包括约3万例血样本、约1590例肝活检样本、约1600例基因样本。

临床研究成果撷萃

PEG-IFN+ETV联合治疗研究：在48周的治疗过程中，与PEG-IFNα-2a单药治疗相比，无论是ETV加载或ETV预治疗，都无疗效优势。

EFFORT研究：对于LDT治疗24周后病毒学应答欠佳者，加用ADV可使患者获得额外抗病毒疗效，且耐药发生率低。

EXCEL研究：与PEG-IFNα-2a单药治疗48周相比，延长PEG-IFNα-2a治疗时间或治疗时间延长+ADV加载均未显示出使患者获得持久应答的优势。

SWITCH研究：予ETV治疗达到病毒学抑制的患者转换为限定剂量的PEG-IFNα-2a后，乙肝e抗原（HBeAg）血清转换率及HBsAg清除率显著升高。

转化研究发现简介

除上述研究外，基于重点患者队列也进行了一些转化医学的研究，并确定了与抗病毒治疗疗效相关的多个生物标志物，包括有活化的CD4+T细胞产生的细胞因子――白细胞介素（IL）-21，及可反映宿主获得性抗HBV免疫活性的乙肝核心抗体（anti-HBc）。

转化研究结果显示，抗病毒治疗12周后血IL-21水平高可预测慢性乙肝患者的HBeAg血清转换。两项评价anti-HBc的随机对照试验结果显示，基线anti-HBc水平是接受NUC或PEG-IFN治疗患者HBeAg血清转换的极佳预测指标。

■结语

中国肝病学研究领域的基金投入在过去10年内显著增长，已成立中国慢性乙肝研究网络，并拥有庞大的患者队列及大型样本库。基于患者队列的研究已发现多个慢性乙肝相关的重要生物标志物，研究进展也可使慢性乙肝患者受益，并为亚太地区慢性乙肝患者管理指南提供高水平的循证医学证据。

此外，若可通过价格分层、自愿许可或强制许可等政府协商手段使得抗HBV治疗药物如艾滋病治疗药物一样达到价格的大幅降低，那将使慢性乙肝的预防和控制获得更大的成功。