慢性乙肝2014年亮点和2015年研究方向

侯金林：慢性乙型肝炎2014年亮点和2015年研究方向

2014年11月22日，“第六届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗热点难点会议”在沈阳召开。南方医科大学附属南方医院侯金林教授在会上，总结了2014年乙型肝炎的研究亮点，并前瞻性介绍了2015年乙型肝炎研究方向。

　　2014年乙肝研究亮点
　　
　　侯教授非常形象地将2014年乙型肝炎研究亮点总结为“三点一线”。三点为治疗的起点、拐点和终点，意思是说2014年乙型肝炎的研究主要集中在三个点的相关问题上。起点的研究问题包括：优选患者、初始联合（初治联合）；拐点的研究问题包括：增加药物、转换药物；终点研究问题包括：停药、HBsAg转阴。

　　初治患者联合方案疗效有限

　　关于初始联合，侯教授的报告主要是指初治患者的联合治疗方案。侯教授认为在2014年的研究中主要体现为“强强联合”，即治疗慢性乙型肝炎的三种一线药物[恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）、PEG-IFN-α]的联合。他列举了2项研究的结果。

　　AASLD 2014上，法国Marcellin教授公布了一项PEG-IFN-α联合TDF的全球随机对照研究的48周结果。研究共计纳入740例患者。结果显示，TDF+PEG-IFN-α治疗48周的HBsAg转阴率最高（7.3%），其次为TDF+PEG-IFN-α治疗16周后单用TDF 治疗至48周以及PEG-IFN-α单药治疗48周组（两组均为2.8%），TDF单用48周时的HBsAg转阴率为0。试验仍在继续中，TDF单药治疗的总时间为120周。

　　上海交通大学附属瑞金医院谢青教授牵头的一项多中心、随机研究，评估了PEG-IFN-α联合ETV的疗效。结果于2014年12月发表于Clinical Infectious Diseases杂志上。该研究分为三个治疗组，包括PEG-IFN-α单药治疗48周、PEG-IFN-α治疗13周后加用ETV至36周再用PEG-IFN-α单药治疗至48周、ETV治疗20周后加用PEG-IFN-α至24周再改为PEG-IFN-α单药治疗至68周。主要研究终点为从基线到治疗24周后的HBeAg定量的下降水平，次要终点为治疗结束和随访结束时的HBeAg血清学转换率以及HBeAg转阴率。结果，三组患者治疗24周后，HBeAg水平均显著降低，且降低幅度相当；同时，HBeAg血清学转换率也相近。

　　侯教授评论说，截止目前研究显示的初治患者的联合治疗方案疗效优势不明显，并未达到临床所期待的更好的结果，HBsAg转阴率均未超过10%。

　　核苷（酸）类似物治疗患者联合或序贯PEG-IFN-α有助于安全停药

　　关于治疗过程中，增加药物（联合）或转换药物（序贯）也是研究的热点。这些研究通常是希望探索到核苷（酸）类似物安全停药的方案。

　　ARES研究是其中最有代表性的研究，该研究为荷兰Brouwer等开展的一项全球多中心随机对照研究。研究比较ETV治疗24周后加用PEG-IFN-α或继续ETV单药治疗疗效。48周时获得应答的患者在72周时停用ETV。2014年EASL年会上，研究者公布了96周结果。结果表明，ETV+PEG-IFN-α治疗组的持续性HBeAg血清学转换率（69% vs.25%，P=0.049）及ALT复常+HBV DNA<2000 IU/mL的比例（79% vs. 25%，P=0.014）均显著高于ETV单药治疗组。

　　华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴教授等2014年发表于Journal of Hepatology的研究结果显示，ETV治疗HBeAg阳性患者9～36周，实现HBV DNA<1000 copies/mL+HBeAg<100 PEIU/mL时，加用PEG-IFN-α治疗8周后停用ETV，继续PEG-IFN-α单药治疗至48周。结果证明，48周时，换用PEG-IFN-α治疗组比ETV单药治疗组的HBeAg血清学转换率更高，14.9% vs. 6.1%，P=0.0467。
　　
停药标准研究将不再是热点

　　因为核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎是否能够停药是临床医生和患者都很关注的问题。然而，侯教授讲到，如果依据国际指南推荐的停药标准，会导致较高的病毒复发。2014年，Gut杂志发表了Seto等的研究结果。他们对APASL指南推荐的HBeAg阴性患者的停药标准[即至少间隔6个月的3次HBV DNA阴性（<20 IU/mL）]进行了验证。结果并不理想。随停药时间，病毒学复发率逐渐升高，12周、24周、36周和48周的累积复发率分别为14.3%、74.2%、86.3%和91.4%。侯教授认为，APASL指南相关的停药标准肯定会进行修订，而有关停药标准仍有待进一步探索，但是这方面的研究将不再是热点。
　　
2015年乙肝研究四方向

　　关于2015年的研究方向，侯教授概括为四个关键词--队列、转化、新药和概念。他分别解释了具体的内容。队列指队列研究，包括医院为基础的队列和社区为基础的队列。转化包括三方面含义，即基础转临床、临床转基础、临床转社区。概念则指慢性乙型肝炎的治愈概念和细胞治疗。

　　侯教授希望，未来他们能够将已经建立的随机对照研究（EFFORT研究、EXCEL研究、EXPLORE研究和特殊人群）队列与大型临床实践研究队列（080研究和医院队列）组合，进行长期随访，以提高疗效减少耐药性和降低病死率。

　　侯教授特别强调了转化医学的重要性，他说，没有转化医学，临床研究将很难有所突破。他讲到，一些疗效预测指标，例如抗-HBc定量水平的预测价值的探索，会成为未来转化研究的热点。另外，B细胞的作用研究、肝纤维化定量检测等也是未来转化研究的重点。

　　在乙型肝炎新药研发方面，AASLD 2014上一些信息非常重要。多种新型抗HBV药物进入临床试验，其中TAF（tenofovir alafenamide fumarate）备受关注，所用药物的剂量小，相应的肾脏不良反应就会减轻，具有独特的优势，目前已经进入到Ⅲ期临床试验。此外，TLR-7激动剂（GS-9620）是基础和转化研究最热的一个通路，目前已经进入Ⅱ期临床试验。

　　治愈的概念很热门，主要是源于艾滋病的治疗。已有多名专家提出了乙型肝炎治愈的概念。侯教授认为，新型药物的出现将使乙型肝炎治愈的概念提升到更重要的地位。

　　另外，尽管目前关注的乙型肝炎联合治疗方案更多为核苷（酸）类似物间或与PEG-IFN-α的联合，但是未来可能会出现更多新型药物的联合应用，例如核苷（酸）类似物+cccDNA抑制剂+免疫调节剂+HBV抗原抑制剂。

　　细胞治疗是当前转化研究和临床研究的热点，主要集中在肿瘤和慢性病毒感染。甚至有人预言，免疫细胞治疗时代已经来临。在肿瘤的细胞治疗方面，已有很好的研究文章发表。2013年4月的数据显示，全球注册的免疫细胞相关临床试验2419项，其中1761项为肿瘤治疗，中国共注册10项。在中国，300多家医院开展了自体细胞治疗项目，临床病例已超过9万例，多数为肿瘤患者，但是缺少随机对照研究，疗效仍无法评估。