新一代抗HBV治疗—从发现到治愈

　　[AASLD2014]专家视点：新一代抗HBV治疗——从发现到治愈

　　编者按：波士顿时间2014年11月10日，下午4点45分，一场名为“新一代抗HBV治疗：从发现到治愈”的乙型肝炎特别兴趣小组（SIG）项目研讨会将本届AASLD年会推向高潮，同时也创下了会议开幕以来上座率最高的会议记录！会议由T. Jake Liang，MD和Timothy M. Block，phD共同主持，邀请到国际上最具影响力的乙型肝炎专家，分别介绍7种目前针对慢性乙型肝炎治疗的最新策略。会后，该项专题的报告人之一，国际著名肝病学者Fabien Zoulim教授，总结了关于乙型肝炎治疗新策略。

　　
　　基础研究在病毒学与病理生理有重大进步

　　关于乙型肝炎的治疗，我们正处于一个非常关键的时期。目前亟需提高抗HBV的疗效，达到HBsAg的清除，最终实现安全停药。欣慰的是，我们已经在基础研究上取得了很大进展，主要是针对HBV病毒生命周期以及病理生理方面的靶向治疗。
　　
　　直接抗病毒治疗
　　
　　有研究表明，针对HBV入胞、组装过程的入胞抑制剂和组装抑制剂具有非常大的前景，已开始Ⅰ期临床试验。
　　
　　cccDNA不能彻底清除是HBV持续存在的主要原因，因此针对cccDNA的治疗仍是主要的研究方向，具体有以下三条途径：①对感染细胞中cccDNA合成信号的抑制；②当cccDNA合成后，利用表观遗传修饰对其表达进行抑制，将其沉默，从而减少HBV抗原的表达，实现免疫恢复或重建；③也是我在报告中谈到的--直接摧毁cccDNA，今年在Science杂志上已经有几篇这方面的重要研究成果，即干扰素-α和淋巴毒素-β能够诱导已感染细胞中的级联信号，上调APOBEC 3A和APOBEC 3B，二者为胞嘧啶脱氨酶，可使cccDNA发生突变，从而能够被DAN酶识别并降解。这印证了一旦cccDNA被合成，我们能够将它识别而且清除的概念。
　　
　　间接抗病毒治疗
　　
　　此外，在间接抗病毒药物方面也有几条途径：①针对慢性乙型肝炎患者的免疫应答，以刺激先天免疫系统，这方面有关TLR-7受体激动剂的研究已进入II期临床试验阶段；②在获得性免疫方面有许多令人兴奋的成果，例如PD-1 阻滞剂、疫苗疗法以及其他方法等。
　　
　　总结
　　
　　上述关于乙型肝炎治疗的新方法的应用前景，目前我认为都是非常值得期待的。但是目前来讲，治愈乙型肝炎还需要我们耐心等待。我们目前能做的就是针对不同的靶向进行各种尝试，并且进行临床试验，选择出最佳的治疗方案。但是，目前还很难看出哪一条是抗HBV的最佳途径。cccDNA就是我们心中渴望的那座“圣杯”，拿下它还要付诸努力和时间。