从HBV的复制过程认识抗HBV药物的作用、效果和抗HBV的策略

　　（北京大学第一医院，北京100034)

　　不同的抗HBV药物对HBV有不同的作用靶位，通过不同的作用靶位，可以抑制HBV的复制和表达，在临床上产生不同的治疗效果。

要了解抗HBV药物的作用靶位，必须首先了解HBV的复制和表达过程。HBV进入人体的靶细胞（如肝细胞等），脱去外壳后，HBV DNA进入细胞核内成为共价闭合环状DNA（cccDNA），作为HBV复制的原始模板，转录成为各种不同分子量的HBV RNA，主要的有3.5Kb RNA、2.4Kb RNA和2.1Kb RNA。3.5Kb RNA称为HBV前基因组，它可以作为HBV DNA的模板，逆转录成为负（－）链HBV DNA，而负链HBV DNA又可转录成为正（＋）链HBV DNA，最后，合成新的双链HBV DNA。而上述二个转录过程均须依赖HBV DNA多聚酶的催化。而3.5Kb RNA的另一种功能，还可以表达HBeAg、HBcAg和DNA多聚酶。2.4Kb RNA可以表达HBsAg和前S蛋白（包括前S１和前S２蛋白）。2.1Kb RNA可以表达HBsAg。

　　不同的抗HBV药物在HBV复制和表达过程中，有不同的作用靶位。以目前常用的干扰素和新的核苷类似物为例，干扰素的主要作用是通过诱导细胞产生抗病毒蛋白，如2'5'寡腺苷酸合成酶(2'5'AS）使2'5'寡腺苷酸，（2'5'A）合成增多，活化内源性核酸酶，可以降解病毒的RNA。因此干扰素在HBV复制过程中的作用靶位是在HBV RNA水平。而新的核苷类似物（包括拉米夫定）的作用靶位是抑制HBV DNA多聚酶。不同的抗HBV药物通过不同靶位是在RNA水平，既可抑制HBV DNA的复制，也可抑制病毒蛋白的表达。因此治疗有效者，表现HBeAg和HBV DNA的同时阴转。而新的核苷类似物的作用是抑制HBV DNA多聚酶，使HBV DNA的复制受到抑制。因此，治疗有效者，主要表现HBV DNA阴转。以拉米夫定为例，短期治疗（一般治疗2-4周）扣HBV DNA常迅速阴转，而且阴转率很高，可达90%以上。但HBeAg阴转率不明显，须长期治疗，一般连续治疗1年后，HBeAg阴转率仅15%-20%。

　　各种抗HBV药物（包括干扰素及新核苷类似物）虽有一定的疗效，但疗效不够满意，而且复发率较高。目前认为其主要原因是HBV cccDNA不容易清除。从HBV复制及表达过程来看，HBV cccDNA是HBV复制的原始模板。而且不易降解，半寿期很长，与感染HBV的肝细胞共存亡，约需10-100天。而现有的各种抗HBV药物的作用靶位均在cccDNA水平以下。目前尚无有效抑制cccDNA的抗病毒药。因此，在各种抗病毒药物治疗时，只能暂时抑制HBV的复制及表达。而HBV cccDNA仍残留于体内。一旦停止抗HBV治疗后，HBV cccDNA可以重新复制及表达引起复发。因而，我们在设计新的抗HBV策略时，应研制能抑制和降解HBV cccDNA的新的抗HBV药物和疗法。同时，在目前尚无有效的抑制HBV cccDNA的药物以前，应考虑抗病毒药与免疫调节剂联用，免疫调节剂可促进人体的免疫功能，尤其是特异性细胞免疫如CTL免疫功能，特异性破坏HBV感染细胞，使残留于肝细胞内的HBV cccDNA降解，达到彻底根治HBV感染的目的。此外，抗HBV药物应长期治疗或多疗程抗复发治疗。不断抑制HBV复制及清除HBV，使得在人体内的HBV cccDNA库得不到补充而逐渐减少，达到最终清除HBV的目的。

　　摘自《临床肝胆病杂志》2000年第3期