《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》讨论会会议纪要

《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》
2008年专家解读讨论会会议纪要

时值干扰素发现50周年之际,我国《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》(以下简称《专家建议》)应声出台。为了进一步规范和指导干扰素的应用,2007年12月29日,由《中华传染病杂志》编辑部主办的《专家建议》2008年专家解读讨论会在浙江宁波召开。

　　会议由翁心华教授主持,万谟彬、巫善明、张鸿飞及特邀的罗邦尧教授分别对《专家建议》做了详细解读,来自全国各地的感染病学、肝病学的30余名专家也进行了热烈的讨论。

正确认识干扰素的治疗价值

上海第二军医大学附属长海医院感染科 万谟彬 教授

追求乙肝治疗的更高目标

干扰素治疗慢性乙型肝炎(CHB)是基于在恢复机体的免疫清除功能的同时,具有直接抑制病毒的作用。能够在实现HBV DNA抑制和HBeAg血清转换的基础上,进一步达到CHB治疗的最终目标,即HBsAg血清转换。

　　聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)α-2a的Ⅲ期临床试验结果显示,HBeAg持续血清转换率为32%,高于恩替卡韦和阿德福韦Ⅲ期试验的结果。基线情况分析表明,PEG-IFN α-2a Ⅲ期临床试验入选患者的基线HBV DNA水平相对较高(9.9 log10 copies/ml),丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平相对较低(115 U/L),其中亚裔患者的比例更是高达87%。亚组分析显示,对于基线HBV DNA水平低和ALT水平高的患者,PEG-IFN α-2a治疗的HBeAg血清转换率可达到52%。

PEG-IFN α-2a治疗HBeAg阴性CHB的大型、多中心Ⅲ期临床研究停药后3年的随访结果显示,PEG-IFN α-2a治疗的HBsAg转阴率为8%,而单用拉米夫定治疗组无1例患者出现HBsAg消失。Lampertico等的研究中,8年HBsAg累计清除率达45%,Fried等的研究中10年HBsAg累计血清转换率更高达60%。

　　干扰素是基于免疫恢复的抗病毒治疗,更大程度地实现HBeAg血清转换和联合应答,更大程度地在应答患者中实现HBsAg血清转换,应答后获得持久的HBV DNA抑制和疗效。《专家建议》中建议1指出:治疗CHB时,应首先考虑追求更高的治疗目标,优先考虑选择持续应答率较高的药物。对于确定选择干扰素治疗的患者,可以首先推荐PEG-IFN α-2a。

个体化治疗,选择合适对象,掌握合适时机

　　研究证实,如选择好合适的治疗对象并掌握好治疗的时机,干扰素治疗可有效提高应答率达50%~70%。

　　《专家建议》中建议2强调应重视个体化治疗。《专家建议》中建议3指出,年龄较轻的患者(包括青少年患者)近几年内希望生育的患者、期望短期时间内完成治疗的患者、机体免疫清除反应较强等患者,尤其应该优先推荐干扰素治疗。《专家建议》中建议4也明确表示: ALT水平在2~10倍正常值上限是合适的治疗时机。长期轻度ALT水平升高(1~2×ULN)或正常的患者肝活检有明显肝脏病理改变可应用干扰素治疗。ALT水平明显升高(>10×ULN)考虑使用干扰素治疗的患者,必须由具有丰富干扰素临床治疗经验的专家实施或指导实施。

从应答模式到优化治疗

上海市传染病医院 巫善明 教授

干扰素的作用机制决定其独特的应答模式

　　2006年欧洲肝病研究学会年会报道的一项PEG-IFN α-2a治疗HBeAg阳性患者的Ⅲ期临床试验结果显示,HBeAg转换者有2/3发生在治疗24周后,早期HBV DNA 降至<104 copies/ml,并不能预测后期和延迟的HBeAg血清转换。

　　《专家建议》中建议7指出,不应根据PEG-IFN治疗慢性丙型肝炎或核苷类似物治疗CHB的疗效预测规律来预测PEG-IFN治疗CHB的疗效。

干扰素治疗应答的预测指标

　　研究证实,ALT大幅升高的患者HBV DNA和HBeAg转阴率明显高于ALT轻、中度升高和ALT不增高的患者,且ALT升高程度与HBeAg血清转换率正相关。延迟应答患者HBeAg定量的降低比HBV DNA水平降低更敏感。

　　我们的一项研究结果显示,对于HBeAg半定量进行性下降的患者适当延长治疗时间可提高HBeAg血清转换率。第58届美国肝病研究学会(AASLD)年会上的一项报告也显示,干扰素治疗中对HBsAg的动态监测具有很好的预测价值。

　　这再次符合了《专家建议》中建议5和7中所指出的:在预测或判断PEG-IFN治疗CHB是否出现持续应答时,应当在6个月甚至更长时间的治疗后,根据HBV DNA和HBeAg定量和定性检测指标的动态变化进行综合判断。此外,治疗后达到我国《慢性乙肝防治指南》中定义的“完全应答”标准患者,应维持治疗6个月以上,必要时可适当延长疗程;“部分应答”患者应当继续治疗,直至“完全应答” 再维持治疗,可视具体情况适当延长疗程。

　　单纯监测HBV DNA不能预测HBeAg血清转换的发生,基线ALT水平和治疗中诱导的ALT升高对持续应答率有一定预测作用,而HBeAg/HBsAg定量检测有助于预测其血清转换的发生。完成干扰素疗程及对部分应答的患者适当延长疗程能提高HBeAg和HBsAg血清转换率。因此,干扰素治疗6、12个月后应综合评价各种预测指标,优化治疗方案。

对干扰素治疗所致血液学不良反应的再认识

中国人民解放军第302医院传染科 张鸿飞 教授

对干扰素治疗引起白细胞下降的再认识

　　干扰素治疗过程中,外周血细胞(中性粒细胞)和血小板减少常常是不能坚持治疗的主要原因。有研究显示,白细胞的减少与治疗过程中的并发感染无关,中性粒细胞<1000/mm3者与中性粒细胞≥1000/mm3者发生感染比例相似。

　　我们开展了一项干扰素治疗血液学反应与骨髓抑制相关性的研究,结果显示,22例中性粒细胞<1000/mm3的患者中未发现骨髓抑制现象,经调整治疗及对症处理均可继续干扰素治疗。

上述研究证实,干扰素对血液系统的不良反应大多数是可逆的。可能是由于干扰素改变了外周血细胞的分布或血液系统相关细胞因子的水平,或病毒对骨髓的影响(肝外病变等),亦或由于治疗前患者已存在造血功能障碍等因素所致。

　　 对干扰素不良反应的处理建议

　　可遵循《专家建议》中建议5:根据干扰素治疗后患者外周血白细胞总数、中性粒细胞计数或血小板计数值的不同,分别予以相应处理。对中性粒细胞明显减少者,《专家建议》中建议8指出可使用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子治疗。

　　多项研究证实,干扰素治疗中,中性粒细胞通常为轻度减少,无需减少干扰素的剂量,且绝大多数患者经对症处理后都能坚持全量治疗。即使出现不良反应,也应在严密监测下减量继续治疗,避免轻易停药。

正确认识甲状腺不良反应及合理处理

上海第二医科大学附属瑞金医院 罗邦尧 教授

干扰素所致的甲状腺功能异常

　　肝病患者较易发生甲状腺疾病。干扰素所致的甲状腺功能异常主要有甲状腺功能减退症、Graves病以及破坏性甲状腺毒症3种。干扰素治疗后甲状腺功能异常通常为一过性,部分持续性功能异常主要见于甲状腺功能减退症以及之前存在自身免疫性疾病的患者,且干扰素治疗发生甲状腺功能异常与药物剂量及疗效无关。

干扰素所致甲状腺功能异常的处理

　　病毒性肝炎患者特别是高危人群在干扰素治疗前、中、后若发现促甲状腺素(TSH)异常和(或)甲状腺自身抗体阳性,应在进一步明确甲状腺功能异常的种类后进行处理。

　　甲状腺功能减退症患者,若抗体阴性,则使用甲状腺素短期治疗。若抗体阳性,则用甲状腺素长期治疗,同时继续干扰素治疗。

Graves病患者,若病情较轻可使用抗甲状腺素治疗,同时继续干扰素治疗。病情严重者可用药物或放射性碘治疗,同时停止干扰素治疗,直至甲状腺功能恢复正常。破坏性甲状腺毒症患者,若无症状可继续干扰素治疗。若有症状,则加用β受体阻滞剂,症状控制则继续β受体阻滞剂和干扰素治疗。症状不能控制者停止干扰素治疗直至甲状腺功能恢复正常。

先前存在甲状腺疾病并非干扰素治疗的禁忌症。病毒性肝炎患者接受干扰素治疗前应常规检查血清TSH、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)水平以及甲状腺超声。干扰素治疗期间应每8~12周检测血清TSH水平。