转载南京二院几位肝病医生的文章
孙溪宾 南京市第二医院主任医师、教授、享受国务院政府特殊津贴专家、国际肝病研究中心学术委员
目前治疗乙肝公认的正确可靠方法是什么？这是一个乙肝患者和亲朋十分关注的问题，也是肝病临症医师迫切需要认识和探讨的问题。
当前治疗乙肝的药物大致可分两类，一类是抗乙肝病毒药，用于体内有乙肝病毒复制和有传染性的患者；另一类属保肝药物，用于改善受损的肝功能，防止肝纤维化和辅助抗病毒治疗的药物。
先简单介绍公认有效的抗乙肝病毒药：
（一）α干扰素：全球应用已20多年，它对E抗原阳性（大三阳的核心免疫学标志），谷丙酶大于正常3倍—5倍的患者，治疗6—12个月的有效率（包括E抗原、HBV-DNA转阴和谷丙酶复常）为30-40%。停药一年内的复发率约10%。成人（与儿童比），非母婴传播者，女性，得病时间短者（不是指发现有病），血清HBV-DNA含量低，谷丙酶经常波动于150左右，肝穿炎症明显而无肝硬化，血清型属非C、D型（少数研究所能测，我国乙肝多属C、D型），既往未接受过抗病毒药物者，预期疗效较好。十多年前我国采用300万单位，每周3次的12周疗法，现已被500万单位每周3次，24—48周代替。对儿童大三阳患者，干扰素乃是首选抗病毒药，一般仍主张用于谷丙酶增高或肝穿有炎症活动开有HBV相关肾炎的患儿。
请注意：（1）谷丙酶正常或稍增高者用，干扰素往往得不偿失。（2）血清胆红素大于35或失代偿肝硬化用后有肝衰竭危险。（3）严重心、肾、糖尿病、精神病和合并自身免疫现象者禁用。
（二）拉米夫定（我国注册名贺普丁），国外应用已7年，我国批准上市近3年，其突出优点有口服方便，抑制HBV-DNA（活病毒的标志）的作用很强，1个月使血中HBV-DNA转阴率高达85%，随之转氨酶近60-70%降为正常，多数人症状和肝内病变减轻，球蛋白逐步下降。它的适应症比干扰素宽，如E抗原阴性乙肝，肝移植后预防HBV复发……等。它异军突起，在某些国家成为治疗乙肝的一线用药，几乎和干扰素平分天下。然而它的缺点是用药9个月后容易病毒产生选择性基因变异（每年以20%递增），从而使一部份人药效下降，个别肝硬化患者病情加重，它治后未达到E抗体转阳者，停药后复发率较高（>20%），另一点是E抗原转阴率较低（1年约16%，2年约28%），因此目前正在研究它的联合用药问题。
随拉米夫丁后的一个核苷类新药，名“阿地福韦”，具有拉米夫定的优点而无耐药变异的缺点，在今年4月欧洲肝病年会上，为不少专家看好，此药已在我国注册，估计上市要在1年以后。
（三）α-1胸腺肽，在我国应用已5年多，利用它的正相免疫调节作用来破坏被HBV盘据的肝细胞达到清除病毒的目的，由于它没有直接抗病毒作用，所以往往干扰素或拉米夫定联用，它每支零售价900多元，加上联用药价格不菲，造成它推广使用的瓶颈。
（四）长效干扰素，根据分子量分为两种，每周注射1针60——180微克，十分方便，同时因能保持较稳定血药水平，从而对病毒发挥稳定的抑制作用。已在我国少数医院验证中。
其它一些在上世纪中，后期曾用过的抗乙肝病毒药如阿昔洛韦、更昔洛韦、左旋咪唑、白细胞介素-2、病毒唑、叠氮胸苷、双氧肌苷、单磷酸阿糖腺苷、泛昔洛韦、膦甲酸钠等因毒性或低效，有的已被淘汰，有的转型后用，有的作为第三线备用药：
至于声称有抗病毒作用的中成药，目前不下数十种，多为参照古方裁化而来，有动物药、植物学，大多数未经双肓，随机对照，多中心验证，其疗效尚不确定，所以很难走出国门，有待进一步深入研究，至于近年有些伪药、伪专家，卫生及工商管理部门正着手处理中，有的在全国肝炎会场外，摆摊售药，被大会逐走，在此不值一驳。
再介绍一些公认有效的辅助和对症药物：
（一）护肝药：如肌苷、三磷酸腺苷（ATp）、辅酶A、细胞色素C、肝太乐等，均能参与一引起肝脏生理活动。
（二）缓解炎症药：如皮质激素，是最强的缓解炎症药，因能抑制免疫和容忍病毒繁殖，故只能在特定的病情应用。甘草酸二胺，在日本和国内降酶率约在70-80%，苦参碱降ALT迅速，对AST作用不明显，停药后可能反跳。秋水仙碱能缓银肝炎症状和抗纤维化作用，小剂量（0.5mg1-2次/日）可长期使用.
(三)降酶药：如联苯双酯、有百赛诺、五味子、小柴胡汤、垂盆草等，降酶均有效，尤其对谷丙酶，要在有经验的医生指导下采取长期缓撤的方法。
（四）退黄药：在急性黄疸肝炎，脾胃湿热，可用茵陈蒿汤回味；对慢性淤胆型肝炎可用酶诱导利苯巴比妥，但对肝损较重者需慎用。对许多市售利胆药，因能增加胆汁流量可适当选用。
对护肝药不宜过于强调某一药物，高价者未必高效，一些传统有效药多数价格并不高，特别有效的“护肝”药，目前尚不存在。以降酶而言，有些药物仅是抑制酶的释放，并不能减轻肝组织炎症坏死，有的病人一面用抗病毒药，同时又用数种降酶药，这无疑会削弱抗病毒效果，这是不明智的。
赵伟 南京市第二医院副院长、主任医师、硕士生导师、江苏省333工程带头人
基因治疗的结果就象给基因做了一次手术，治病治根，所以，有人又形容其为“分子外科”。我们可以将基因治疗分为性细胞基因治疗（germline gene therapy）和体细胞基因治疗（somatic gene therapy）两种类型。性细胞基因治疗，是在患者的性细胞中进行操作，使其后代从此再也不会得这种遗传疾病。但实际上，目前的技术水平还远远没有达到要求，难以解决关键的基因定点整合（或称基因打靶）问题，加之勇于接受治疗的志愿患者甚少，还不能进入临床试验。体细胞基因治疗，是当前基因治疗研究的主流。
目前肝炎的基因治疗尚处于实验室研究阶段，主要有以下几个研究方向，主要是动物实验。
1、反义寡核苷酸疗法
反义寡核苷酸（ASODN）是指一小段（14～23碱基）人工合成的单链核苷酸片段，它可与HBV基因组中特定区域杂交结合成稳定的互补结构（即RNA—DNA杂交），从而抑制HBV的复制。Corba和Gerin首次证明，针对HBV病毒C区、S区和前S1区基因而合成的ASODN，在细胞培养系统中，可显著抑制HBV病毒的产生和相应蛋白质的表达，而针对HBeAg和聚合酶基因的ASODN则无抗病毒作用。此后，国内外学者先后设计并合成了几乎所有HBV基因特定功能区的ASODN，如针对HBV多聚腺苷酸信号区、前S2基因起始点、C基因起始点及X基因起始位点等，在细胞水平上都能不同程度地抑制HBV基因的表达。1997年，Wands等合成了一段针对HBV聚合酶5′区（此区经常自然发生突变）的ASODN，证明可完全阻断HBV的复制。
ASODN用于治疗时，它在体内的稳定性及进入细胞的效率存在着许多问题。目前尚处于临床Ⅰ期研究阶段。
2、反义RNA和核酶疗法
1．反义RNA 反义RNA疗法，是用针对HBV mRNA特定区的反义RNA与其结合形成RNA-RNA杂交。其抗病毒机制目前尚不清楚，可能是抑制随后的翻译而起作用，也可能是抑制RNA剪切及其向胞液区的移动而起作用。
已证明，反义RNA可有效抑制HBV的复制。1997年Wu等设计并合成了针对HbsAg的mRNA5′区的整个1.4kb及1.0kb和582bp的反义RNA，并用哺乳动物反义RNA表达载体转染Hep3B细胞（可分泌HbsAg的细胞系），证明几乎可完全阻断HbsAg的产生。Ji等针对HBV前S/S或者前C/C区基因设计了反义RNA，应用反转录病毒转染HePG2.2.15细胞系（可表达HbsAg和 HbeAg，并可产生HBV病毒颗粒），揭示反义RNA在转导3天后出现效应，第5天到达最高峰，并可持续至少15天。针对前S/S区的反义RNA抑制HbsAg及HbeAg表达的效率分别是71%和23%，而针对前C/C区的反义RNA的抑制率分别是23%和59%。
2．核酶（ribozyme） 核酶治疗是通过人工合成具有催化活性的小分子核酶（如锤头状核酶、发夹状核酶）与靶RNA中互补的序列特异结合，行使其切割功能。目前已广泛应用于病毒性疾病（HIV感染、乙型肝炎、丙型肝炎等）治疗的研究。
核酶能特异切割HBV前基因组RNA，使其丧失模板活性。如针对HbcAg mRNA设计的核酶，可有效地剪切HBVmRNA；针对HBV前C/C区基因的锤头状核酶，在HepG2细胞中亦可显著抑制HbsAg、HbeAg的表达和HBV DNA复制；针对HBV-pgRNA第2029～2031nt、2044～2046nt和2049～2051nt位点设计的3组锤头状核酶，可有效地切割靶RNA，抑制或阻断HBV的复制。最近（1999年）Kim等针对HBV的X基因、HBx开放阅读框架第114和309nt位点设计的锤头状核酶，其体外剪切靶RNA的效率为52%～75%。将这两个核酶分别与表达HBx的质粒共转染HepG2细胞，可显著降低HBxmRNA的水平（分别是40%和75%）。Welch等分别设计了针对HBV前基因组RNA、HbsAg mRNA、聚合酶mRNA和HBx mRNA的发夹状核酶，都能明显抑制HBV的产生。
3、 DNA免疫疗法
DNA免疫治疗（或称DNA疫苗）是免疫学近年来的重大进展，其主要特点是不仅可以引起体液免疫，而且可以引起细胞免疫。
慢性乙型肝炎是由于T细胞反应的缺陷而不能有效地清除HBV病毒。T细胞反应缺陷可以通过用具有免疫原性的多肽刺激HBV特异的细胞毒T细胞（CTL）以最终清除病毒来弥补。目前，适用于HBV的DNA疫苗主要有三种：（1）针对具有高度免疫原性、脂质化的HBV-C蛋白疫苗；（2）针对含有重要的免疫原性多肽的前S1区和前S2区的疫苗，它对诱导中和抗体反应、细胞免疫清除反应及刺激机体对S抗原的无反应状态具有重要作用；（3）针对编码HBV核壳蛋白的DNA的疫苗，如Mancini构建了针对编码HBV核蛋白的DNA的质粒，并注射到转基因小鼠（可持续表达HbsAg）体内，完全并且稳定地清除了HbsAg。HBV表达核壳蛋白能力的消除和病毒RNA的破坏不是由于肝细胞的直接死亡所致，可能是由CTL或抗原非特异性巨噬细胞所分泌的IFN－γ和肿瘤坏死因子（TNF）－α介导所致。
现阶段病毒性肝炎的基因治疗与其它方面的基因治疗一样，还有许多问题要深入研究，如目的基因的选择，病毒表达载体的安全性，表达基因的选择及基因转移靶细胞的选择和其导入方法，基因导入靶细胞后其表达产量低，治疗结束后如何终止导入基因的表达等。
值得提出的是，无论哪一种基因治疗目前都处于初期的临床试验阶段，均没有稳定的疗效和完全的安全性，这是当前基因治疗的研究现状。可以说，在没有完全解释人类基因组的运转机制，充分了解基因调控机制和疾病的分子机理之前进行基因治疗是相当危险的。去年9月份，一位18岁美国青年Jesse Gelsinger因一种在医学上称为鸟氨酸转氨甲酰酶不足症的罕见遗传性疾病而在美国宾夕法尼亚大学人类基因治疗中心接受基因治疗时不幸死去。
李定坤 南京市第二医院肝内科主任、主任医师
有些医疗机构为夸大医疗效果，吸引患者，往往宣传、服用某种药物或采取某种方法，能使乙肝病毒“阳转阴”，或者能“消除腹水，永不复发”，有些病人看了心动，可能会试试。结果是病未治好，时间耽误了。所以，误治乙肝最简单和最直接的后果是达不到预期效果。
所谓“阳转阴”即抗病毒治疗。抗病毒治疗是很复杂，且成本很高。目前国内外公认抗病毒药物主要有：干扰素、贺普丁、苦参素、阿杉苷，根据个体差异，病情轻重和病程等选择使用。而不实广告称，用一些中草药即能包治百病，怎么可能呢？他们最根本的目的是用最低的医疗成本，获取最大利益。
一、加重病情
如治不好，也不很要紧，问题在于治不好，反而会加重病情。有些患者服药后腹泻呕吐，因为有些药没有科学根据，也未经过临床验证，毒、副作用也不清楚。还有的患者用茅草裹手腕，出现局部皮肤溃烂、感染、败血症，也有的患者服用大量中药水药，结果腹水越治越多。以上种种，导致病情加重，也耽误了治疗的时机。
二、增加经济负担
三、耽误时间
方之勋 南京市第二医院主任医师、教授、硕士生导师，中华医学会全国感染病分会委员，
江苏医学会感染病分会顾问，享受国务院政府特殊津贴专家，中华传染病杂志编委。
一、 乙肝病毒感染的长期性
当人们初次感染乙肝病毒引起的发病称急性乙型肝炎，感染者约90%能自愈，而我国乙肝病毒感染者多发生于母婴传播或儿童期感染，就要经历：1、免疫耐受期：常说的乙肝病毒携带期。此时机体免疫功能尚不能抑制或杀灭在肝细胞内的病毒，表现为病毒复制指标高，如e抗原（HBeAg）阳性，乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）阳性，但肝内炎症轻或不明显。此期约持续20年左右。2、免疫清除期：成年后机体免疫功能发育逐渐成熟，机体免疫系统就要攻击在肝细胞内的病毒，造成肝细胞破坏，肝功能检查转氨酶升高，而HBeAg等病毒复制指标却开始下降，有的甚至出现HBeAg转阴，此期大约持续10多年。3、低复制期：此时多数患者出现HBeAg转阴、抗HBe（e抗体）阳性，多数慢性肝炎病人肝脏炎症减轻趋向恢复期，但也有少数（约10%～30%）慢性肝炎患者逐渐发展为肝硬化。因此慢性乙肝病毒感染的自然病程经历数十年，因此要认识感染的长期性。
二、 乙肝病毒感染治疗的艰巨性
乙肝病毒感染后，绝大多数肝细胞被感染，由于病毒不断复制，通过免疫
机制激发病变活动（肝脏炎症是病毒复制启动的），因此临床医生重视病毒复制指标HBeAg。而HBeAg反复阳性加之血清转氨酶反复升高，则多有肝细胞炎症、坏死等病变的进展，也是发展为肝硬化、肝癌的基础，除乙肝病毒前C基因变异外，HBeAg转阴至抗HBe的出现，是病毒复制减轻、病情稳定好转的一个标志。这就是我们所说的“转阴”。由于当前还没有很好的办法来针对乙肝病毒携带者（事实上多数携带者会有较好的恢复，部分携带者变为慢性肝炎需要很好的正规治疗）。另外至今还没有特效药来清除体内（肝脏、血液及体内其它部位）全部病毒。这又说明乙肝病人治疗的艰巨性。
三、 关于HBAg的转阴
乙肝病毒感染后，多数患者通过自身免疫力能为调整或一般的护肝、降酶、消炎等辅助药物控制炎症坏死病变的发展，进入上述第三个感染阶段，自发性清除病毒，HBeAg转阴，称自然转阴。据统计，成人每年约15%（母婴传播的自然转阴少），儿童每年仅4%左右。而HBsAg自然转阴率每年仅1%～2%，特别对时间长、乙肝病毒的HBVDNA与患者肝细胞核中染色体的DNA发生“整合”时，此时虽可没有其它病毒复制标志，但HBsAg不断产生是不可能“转阴”的，因此有的宣传称能HBsAg转阴是不科学的，是欺骗患者。
另一种使HBeAg转阴的方法是抗病毒治疗药，如干扰素、拉米夫定等。抗病毒治疗的目标，当前主要是：在慢性乙肝病毒感染发展成为肝衰竭，失代偿性肝硬化和肝癌前，尽可能抑制乙肝病毒的复制，使肝脏坏死炎症活动处缓解状态，从而避免或延缓向终末期肝病进展。根据这一目标，目前多数的临床研究的疗效的界定并不是病毒学与病理学的彻底治愈，而是HBeAg与HBVDNA转阴，转氨酶恢复正常和肝组织坏死、炎症反应减轻。临床检测是转氨酶恢复正常及“两对半”中HBeAg转阴与抗HBe产生（称血清转换）。这是我们通常说的“转阴”要达到这一目标，当前抗乙肝病毒的一线药物干扰素、拉米夫定也只能使部分病人达到“血清转换”（而且在治疗开始时血清谷丙转氨酶要达200左右），使患者开始进入恢复期，所以“转阴后再交余款”等宣传是欺骗行为。从二十世纪九十年代，研究人员就发现，如果乙肝病毒因机体免疫压力或药物治疗等因素，其前C基因可发生变异，就不能产生HBeAg，只出现抗He，这种乙肝HBsAg、抗HBe阳性（俗称“小三阳”）不是真的“小三阳”，此时我们要区别真的“小三阳”，简便的方法是检测HBVDNA，如为阳性，很可能是“HBeAg阴性慢性乙肝”，并非HBeAg转阴。
四、“转阴”仅是治疗的前一部分，后一部分是什么呢？
上面提到的HBeAg转阴并非治疗的终结，因为：1、少数HBeAg已转阴的患者也有可能因机体免疫功能减退等原因，重新出现HBeAg阳转，病变仍有活动，仍要予以抗病毒治疗。2、目前还没有什么办法（药物）能使抗HBe再转阴，只能依靠机体免疫力继续抑制残余病毒，使小三阳转为HBsAg与抗HBe阳性或进一步使之成HBsAg或抗HBe单项阳性。但是，当部分患者免疫功能不足，不但不使“小三阳”再转阴，而早期病毒复制引起的肝细胞坏死、炎症尚未控制，这些炎症、坏死反复积累，或在“小三阳”阶段不断有病情反复发作，仍有10%～30%患者可能发展为肝硬化，因此对于“转阴”后下一步的治疗是控制炎症，防止肝纤维化，避免发展为肝硬化，这不是说每一位乙肝病毒感染后患者都要经常吃药，只要长期坚持每年到专科医院做2次肝功能，2次B超检查，就可了解肝脏情况，如有肝纤维化倾向就及时抗肝纤维化治疗。目前临床上抗病毒、抗肝纤维化治疗虽然不能治愈绝大多数病员，但是乙肝病毒感染者不要因为感染性的长期性及治疗的艰巨性而失去信心或轻信不实的广告宣传，现在不实广告的欺骗性多种多样，如伪造专家的学历、学术地位，胡乱承诺，甚至连国内外研究人员尚在实验室研究的所谓“基因疗法”也用来欺骗患者。专家认为，当前经正规治疗，绝大多数慢性乙肝病毒感染的患者能得到很好的控制，在以后的10年内，随之乙肝的基因疗法（特别是核酸疫苗）临床广泛应用，乙肝的治疗将有重大的突破性进展。
杨毅军 南京市第二医院肝内科主任、主任医师
我国人群对乙型肝炎病毒感染率和发病率比欧美白种人高得多。目前，全国约有1.3亿人是乙型肝炎病毒携带者，慢性肝炎病人约2300万人，多年来，我国从乙型肝炎的基础到临床研究方面取得了许多的研究成果，目前，疗效比较明显的抗病毒药物如干扰素、核苷类似物等治疗为慢性肝炎的抗病毒提供了有利的手段。尽管如此，病毒性肝炎的防治尚无根本性突破。特别是目前对乙型肝炎缺乏个体特异性的，长期有效的合理序贯用药的方法。使慢性肝炎容易向重症慢性肝病、肝硬化、肝癌等方面转化。加上我国围产期及幼年感染HBV的病例比较高，乙肝疫苗在部分地区普及程度较低，及原有HBV携带人数巨大等原因，患病人数下降速度仍然缓慢，并不断地有新感染病例发生。因此在未来10年内，乙型肝炎病毒等引起的慢性肝炎仍将是严重危害我国人民健康的疾病之一，同时对国民经济也会造成巨大损失。所以研究如何有效地防治乙肝，仍然是摆在我们面前的一项长期而又艰巨的任务。
目前，社会上有许多广告为治疗乙肝打着“基因诊断、基因治疗、药到病除”等不切入实际的宣传。这是严重违背科学研究的结果，分析乙型肝炎病毒（HBV）感染和发病特点。我们不难发现有许多因素影响乙型肝炎的发病进程和结局，除了环境因素之外，乙型肝炎的发病和临床结局主要取决于3个方面因素：（1）病毒本身的生物学特点；（2）机体抗病毒和抗炎症的免疫反应；（3）宿主的遗传易感性（或针对病原体的遗传抗性），因此不同人群、不同个体，对同种药物或不同类的药物有着迥然不同的治疗效果，另外同一种病毒（HBV）感染，不同个体所产生的结局不同。
目前慢性乙型肝炎的治疗，采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗纤维化等综合治疗，但抗病毒治疗是其中最主要的、关键的治疗措施，HBV虽无直接致肝细胞病变的作用，但可诱发人体的免疫应答。使肝细胞发生免疫病理、引起炎症、坏死和纤维化病变，大量的临床研究证明，HBV在体内持续复制，是引起肝脏病变的持续活动和发展的病因，甚至于可进一步发展为肝硬化、重型肝炎和肝癌。因此，用抗病毒治疗来清除HBV是根本的治疗措施，抗病毒药物有干扰素、核苷类似物和免疫调节剂。
1、干扰素：干扰素有α、β、γ三种，分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生。具有抗病毒、抗细胞分裂和免疫三个调节活性，用于HBV治疗的主要是干扰素α，是目前国内外公认治疗病毒性肝炎有效的药物，干扰素α适应症应选择转氨酶（ALT）明显升高（3－5倍正常值上限），HBV复制（HBVDNA和HBeAg均阳性）的慢性乙型肝炎患者，不宜用于慢性HBV携带都有和HBeAg阴性的慢性乙肝患者，因其疗效不好，对重型肝炎和代偿期肝硬化禁用，目前认为治疗结束近期应答率（ALT复常、HBVDNA及HBeAg阴转）为40－60%，近年来，国外还研制出二种长效干扰素，正在临床试验中。
2、核苷类似物：核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快，核苷类似物在人体内，通过磷酸化，成为三磷酸核苷似物后具有抗病毒作用，最具有代表的药物是当今临床应用广泛的拉米夫啶。拉米夫啶对于治疗慢性乙肝的疗效已得到证实，尤其是能用于治疗不能耐受α干扰素的病例，但拉米夫啶长期应用可发生YMDD突变导致病毒耐药。病情再燃，拉米夫啶的疗效与干扰素相仿，40%左右。核苷类似物的药物还有泛昔洛韦、单磷酸阿糖腺苷膦甲酸钠等。国外还研制了对拉米夫啶耐药的病例可选择阿地福韦，以上各种药物的疗效也仅仅在20－40%左右。
3、免疫调节剂：目前抗HBV药物如干扰素和核苷类似物，只能抑制HBV复制，而不能在人体内彻底清除HBV，因此用药后复发率较高，免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是对HBV的特异性免疫，可以识别和破坏HBV感染的靶细胞，清除HBV。免疫调节剂有特异性和非特异性二种，用于治疗慢乙肝的非特异性免疫调节剂有胸腺肽，左旋咪唑涂布剂，免疫核糖核酸等，对提高HBV的免疫功能虽有一定的疗效，但疗效是有限的，特异性免疫调节剂目前尚无实用可靠的药物，如CTL多肽疫苗，DNA疫苗。
另外，目前市场有多种中成药出售，均说对乙型肝炎有抗病毒作用，但绝大多数都是提高机体免疫功能，不能直接抑制HBV、HCV复制，且疗效难以评估及重复验证。
病毒性肝炎抗病毒治疗存在的问题。
病毒性肝炎的抗病毒，目前存在疗效不够满意，复发率高，有的药物毒性较大和药价昂贵等问题。疗效不够满意的原因有以下几个方面。
1、肝炎病毒为细胞内寄生和复制。抗病毒药物在细胞内不易达到有效浓度，因此影响抗病毒效果，同时，肝炎病毒如HBV、HCV除在肝细胞复制外，还在其它组织如胆管、胰腺、淋巴细胞等处复制，抗病毒药物较易在血液中清除肝炎病毒，而组织细胞中的肝炎病毒不易被清除，成为复发的重要原因。
2、HBVDNA在复制过程中，以CCCDNA（共价闭合环状DNA）作为复制的原始模板，而目前的抗病毒药物尚不能彻底清除CCCDNA可以作为HBV复制模板，重新转录复制，成为复发的重要原因。
3、肝炎病毒如HBV、HCV等均易发生变异，变异病毒常对抗病毒药发生耐药或疗效不好，如HBV前C区变异株感染，使干扰素疗效差，拉米夫啶治疗后的YMDD变异株感染，可发生耐药。
4、慢性乙型肝炎患者，常对HBV产生免疫耐受和免疫功能低下，使抗病毒药治疗效果不佳。
5、HBVDNA可与宿主细胞染色体DNA整合，整合的DNA不易被抗病毒药清除。
综合上述，病毒性肝炎，尤其是慢性乙型肝炎，慢性丙型肝炎的治疗就目前来讲，不可能达到“药到病除”，如有此说法，就是违背科学，或是某些人，出于经济效益，不顾科学的规律，不顾患者的利益，蛊惑人心，从中谋取暴利。
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