专家视点：慢性肝病是否需要抗炎治疗？

作者 重庆医科大学附属第二医院 袁平戈

　　2014年第2期《中华肝脏病杂志》刊发了《肝脏炎症及其防治专家共识》。这是由国内数十位专家收集相关文献、反复讨论修改而制定的。这一共识的出台，为仍有争议的肝脏疾病的炎症治疗提供了依据。重庆医科大学附属第二医院、《中华肝脏病杂志》编辑部袁平戈教授从多个角度为肝脏疾病的炎症治疗提出了支持证据。

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　　病因治疗是各种疾病治疗的关键。肝脏炎症不仅见于几乎所有原因所致的肝病，而且常常贯穿病程始终。肝脏疾病如能找出病因，在对病因治疗的基础上有效控制肝脏炎症，可减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展。

一、病因治疗不能解决所有问题

　　在我国，慢性肝病主要包括：①病毒性肝炎；②脂肪性肝病；③药物性（中毒性）肝病；④自身免疫性肝病等。以慢性乙型肝炎为例，我们可以看到并非单一病因治疗能够解决所有的问题。

　　我国2005年和2010年两版慢性乙型肝炎诊疗指南均指出，慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

　　近10多年来，正是由于抗病毒药物的应用，慢性乙型肝炎治疗已经取得了巨大进步，但是仍无法彻底清除HBV。作为慢性乙型肝炎治疗的手段之一，“抗炎和抗氧化”治疗是否使用及如何使用至今仍存争议。反对应用者的主要理由有几个方面：①慢性乙型肝炎核苷（酸）类似物治疗后，炎症、纤维化可以得到改善，不需要再用抗炎保肝药物；②抗炎保肝类药物的应用影响核苷（酸）类似物的应用指征和疗效判断；③抗炎保肝类药物疗效循证医学证据不足。

　　核苷（酸）类似物的药理作用是抑制病毒，没有抗炎症、抗纤维化的药理作用，评价其效果的应该是病毒学指标及降低肝病终末期事件，即“硬终点”。血清学、和生化指标是间接指标、替代指标。美国FDA现已不再批准用替代指标评价疗效的药物上市。

　　二、病因治疗下炎症可仍然存在

　　慢性乙型肝炎抗病毒治疗后，有1/3左右的患者ALT仍不恢复正常；纤维化改善仅1/3；HBsAg清除后肝脏仍有炎症，但程度有所减轻。酒精性肝病患者戒酒后只有27%肝组织恢复正常，有18%进展为肝硬化；胰岛素增敏剂（二甲双胍，格列酮类）仅仅只能使50%非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者肝脏组织学得到改善；通过改变生活方式可使NASH患者血清酶谱复常和肝脂肪变程度减轻，但肝脏炎症和纤维化的改善并不明显；奥利司他、西布曲明等减重药物对NASH亦无肯定疗效。药物性肝损伤停药后有1/3左右患者存在慢性炎症，1/4左右患者存在慢性胆汁淤积。

　　三、控制炎症是改善慢性肝病结局的关键

　　炎症是许多慢性肝病发病机制的一个共同过程。肝脏炎症不仅见于几乎所有原因所致肝病，而且常常贯穿病程始终。炎症反应是多种肝病的共同通路。炎症反应是一个多因素、多细胞、多通路、多层次、进行性的复杂病理生理学反应。目前认为，炎症反应通路可概括为诱导物→感受细胞→炎症介质→靶组织四个步骤。

　　炎症小体是表达在肝脏实质细胞及非实质细胞中的一种大型多蛋白复合物，是对细胞内危险信号的应答。这些细胞在危险信号通路的刺激下，会产生半胱氨酸天冬氨酸酶（caspase）-1，并且分泌白细胞介素（IL）-1β和IL-18。 炎症小体在脂肪肝，肝纤维化，肝脏炎症，以及肝损伤中有非常重要作用。

　　HBV无细胞毒性，无致病性。乙型肝炎发病机制是对HBV抗原的特异性免疫反应所致的免疫病理。慢性乙型肝炎治疗靶点应该是两者兼顾，即消灭敌人（清除病毒）和保护自己（减轻肝细胞损伤和肝组织炎症反应）。NAFLD治疗方向是：联合治疗。在基础治疗的前提下，抗炎保肝药物可应用于NASH患者。

　　四、他山之石--其他疾病的研究借鉴

1. 急性胰腺炎（AP）：AP实质是胰酶激活所导致的全身炎症介质反应。以往许多指南均强调抑制、减少胰酶的产生（病因治疗），来治疗AP，忽视了对已经分泌出来、在机体产生损害作用的胰酶及激活的炎症反应进行抑制和阻断治疗，而这恰恰是造成AP患者组织、器官结构及功能损害的最主要的原因。现在各国指南均将“抗炎”治疗作为AP的治疗原则。

2. 炎症性肠病：治疗无突破性进展。目前抗肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂，作为最新研究成果推荐应用于临床。

　　3. 支气管哮喘、变应性鼻炎（AR）：过去强调过敏原，一些患者过敏原很难找到。现在发现白三烯是哮喘重要的炎症介质，强效的致支气管收缩和促炎因子也是哮喘、AR炎症和症状反复发作的重要机制。白三烯受体拮抗剂已进入各国指南。

　　4. 冠心病、缺血性卒中防治新理念：低密度脂蛋白（LDL）是动脉粥样硬化元凶，治疗靶点放在降低LDL上，但长期研究结果显示，降低LDL的药物降低心血管疾病风险不明显。目前，新的治疗理念被提出，即以动脉粥样硬化为靶点，抑制炎症反应（动脉粥样硬化炎症机制学说），稳定动脉粥样硬化斑块，以降低心血管疾病风险。

　　5. 肿瘤：抗肿瘤的靶点一直瞄向“癌基因及抑癌基因”，但是由于肿瘤基因突变和信号传导通路的复杂性、表观遗传学的改变、异质性等因素制约，目前的靶点治疗策略受到挑战，从2007年后分子靶向药物进展缓慢，疗效难有突破。目前，权威学者认为，应把策略调整为着眼于癌基因及抑癌基因作用下肿瘤细胞功能状态的改变。汤钊猷院士对其诊治、研究肿瘤40多年的实践及反思，深感对癌症的治疗光消灭（手术、化疗、放疗等）是不够的，提出全新的抗癌战略--消灭与改造并举，提出“对癌症要消灭肿瘤，保存机体”。

鉴于上述各方面原因和证据，笔者认为，肝脏疾病治疗的理念也应该是：消灭敌人（清除病因）、保护自己（减轻肝细胞损伤和肝组织炎症反应）。