核苷(酸)类药物治疗为何不能中断漏服？

上周四，我的门诊来了一位乙肝患者，他服用核苷(酸)类药物抗病毒治疗已经达7年之久，换了3种治疗方案，但总是在治疗一段时间后就发生耐药。我仔细问了他的治疗史，以现他吃药总是吃吃停停，经常忘记服药。这种情况被医生称为“治疗的依从性”差。

治疗的依从性差是乙肝病毒对核苷(酸)类药物产生耐药的主要原因之一。核苷(酸)类药物的主要作用是抑制乙肝病毒的复制。服药后，乙肝病毒的复制很快受到抑制。但乙肝病毒并没有被清除，只要停药，病毒就会重新复制。因此，病人必须坚持每天服药，长期治疗，使血液中的药物浓度保持在可以抑制病毒的有效浓度之上，才能达到有效抑制病毒的目的(图1)。因此，医生们常常要求乙肝患者在治疗过程中保持较好的“依从性”。

图1. 保持体内较高的血药浓度才能有效在抑制乙肝病毒复制

治疗的依从性不仅表现在坚持治疗上，而且也不能漏服药。经常漏服药可明显影响药物的疗效(图2)。从图2中可以看出，有效的抗病毒治疗必须保持服药率在95%以上，也就是说100天治疗漏服的次数不能超过5次。如果每周漏服1次，服药率仅为85.7%，其疗效就会从81%下降到25%。

图2. 治疗的依从性差可明显影响药物的疗效

治疗的依从性不仅影响药物的疗效，而且容易导致病毒耐药。这是因为被药物抑制的病毒并不“甘心失败”，只要遇到时机就会“疯狂反扑”。变异就是它们“反扑”的一个手段。在未用核苷(酸)类药物治疗以前，大多数乙肝病毒都是对药物敏感的野生病毒株。服药后，它们很快受到抑制，不再复制新病毒基因了。极少数病毒抵抗力很强，在药物的攻击下会改变一下自己的基因结构，使自己能够耐受药物的攻击。这些病毒被我们称之为耐药病毒。如果每天按时服药，血液中始终保持着有效抑制病毒的药物浓度，耐药的发生率也较少。如果不能坚持服药，吃吃停停或减量服用，病毒抑制不彻底，就会使它们得到“反扑”的机会，发生耐药性变异(见图3)。久而久之，耐药病毒越来越多，HBV DNA就会反弹，ALT也会再次升高。

图3. 经常漏服药物容易导致病毒耐药

因此，服用核苷(酸)类药物治疗的患者应该坚持每天按时服药，不要随便漏服，保持良好的治疗依从性，才能达到较好的治疗效果，减少耐药的发生。