魏来：慢性乙肝长期抗病毒治疗的全程管理

作者 北京大学人民医院 魏来教授

　　1. 慢性乙型肝炎长期抗病毒治疗的意义？长期治疗疗程有多长？

　　魏教授：这几个问题不仅是医生关注的问题，也是患者关心的问题。第一个问题是说长期抗病毒治疗有多好，第二个是问题说长期抗病毒治疗疗程有多长。只有保证第一个问题的回答才能确定第二个问题的回答。

　　实际上，长期抗病毒治疗是各种慢性病毒感染都应该考虑的问题。具体谈到慢性乙型肝炎，对于HBeAg阳性和HBeAg阴性这两类患者，通过长期抗病毒治疗，都可以降低肝硬化、肝癌的发生率，延缓肝硬化和肝癌的发生。而对于肝硬化患者，长期抗病毒治疗可以提高存活率，降低肝功能失代偿和肝癌的发生，提高生活质量。

　　但是我们需要多长时间抗病毒治疗才能达到这样的目的呢？目前指南和推荐意见中，对于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，都有对于疗程的描述。实际上我们的最终目标是降低肝硬化和肝癌的发生。在这些方面，在亚洲地区和欧美地区有不同的结果。在亚洲地区，来自日本和我国台湾的研究都表明长期有效的抗病毒治疗都能够有效降低肝硬化和肝癌的发生。

　　至于说要治疗多长时间才能满足这一要求，这需要考虑以下方面的问题。

　　首先是能否通过相对有限的疗程，来达到这样的治疗效果，在这个方面干扰素治疗已经有了一些结果。在核苷（酸）类似物方面，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者在达到HBeAg血清学转换，同时HBV DNA抑制之后每隔半年随访一次，连续2个半年随访仍保持这样的效果，可以考虑停药。延长疗程可以降低停药后的复发率。

　　对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者（的疗程），虽然指南中也有一些描述，但是，HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者核苷类似物停药后复发的几率更高，在这样的终点停药是否合适还需要更多的研究。这个终点是指达到用敏感检测方法检测不到HBV DNA，并且连续3个半年随访，仍然保持这样的水平。但是这样的效果能否持续，停药以后能否维持HBV DNA检测不到，在这方面现在还没有更多的研究。

　　因此，对于今后采取多长时间的治疗策略，还是一个需要研究的问题。但是从现有的资料来看，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者是至少2年的疗程，而对于HBeAg阴性患者，至少2年半疗程，特别强调一点，这里强调的是至少多久。

　　2. 对于核苷（酸）类似物来说，长期抑制病毒复制，就意味着长期治疗吗？

　　魏教授：长期治疗的概念实际上是一个管理的概念。因为我国所使用的核苷类似物与欧美国家有差别。在欧美国家，主要以强效低耐药核苷（酸）类似物为主。强效低耐药核苷（酸）类似物也要强调管理，主要是对患者依从性的管理。已经有证据表明，无论在欧美还是亚洲，患者都存在长期治疗依从性不充分的问题。因此，对于所有患者都要进行管理，要保持治疗的依从性，同时在治疗过程中动态监测HBV DNA也是非常重要的。

　　另外，在我国，我们不仅有强效低耐药药物，还有一些容易发生耐药的低基因屏障药物在一线使用。这是由我国的经济情况和医保政策所造成的，但这是我们临床治疗过程中需要面对的现实。对于这部分患者来讲，更要考虑在长期治疗和长期管理中我们更该做些什么。

　　一方面，我们要给患者制订详细的治疗方案，当然这个治疗方案，是要实现患者长期治疗的目标，也就是降低肝硬化肝癌的发生。因此在刚开始考虑治疗方案的时候就应该考虑启用强效低耐药的药物。

　　另一方面，即使患者没有使用强效低耐药药物，而是使用了一些低基因屏障药物，在治疗的过程中，也应该针对所使用的药物采取优化治疗。这样有可能进一步能够提高治疗应答的有效性，降低耐药的发生。此外，在使用低基因屏障药物的患者中，即使在治疗早期，比如治疗24周甚至1年时病毒复制取得了良好的抑制作用，但是，如果继续使用这些药物，仍要关注是否有耐药的发生。这就需要我们仍然按照指南的要求进行定期的HBV DNA检测，并且这种检测可能是长期的过程。

3. 长期抗病毒治疗可以降低肝癌的风险，那么要实现这一目标，先要达到哪些标准？

　　魏教授：首先要考虑到肝癌的发生是由于HBV DNA感染所引起的。当然，对于肝硬化患者，肝癌发生的另一个基础是肝硬化。所以对于慢性乙型肝炎患者，首先要考虑对HBV DNA的抑制，当然同时我们也希望HBeAg阳性患者能达到HBeAg血清学转换。但是，也有研究显示，不论HBeAg阳性还是HBeAg阴性，高HBV DNA载量是慢性乙型肝炎患者发生肝硬化和肝癌的独立危险因素。所以我们最根本的治疗是抑制HBV DNA的复制。当然，如果出现HBeAg血清学转换，就为这些患者停药带来了希望。

　　具体到慢性乙型肝炎肝硬化患者，我们除了要考虑HBV DNA的复制，也要知道肝硬化本身也是肝癌的发生基础。这部分患者即使得了病毒学应答，仍然应该每3~6个月进行肝脏超声和甲胎蛋白的检测。这样，就可以早期诊断肝癌的发生，及早干预治疗。这里特别要提出的是对于肝硬化患者，即使达到了HBV DNA的抑制，仍然应该注意肝癌的筛查。

　　4. 从长期抗病毒的角度来看，当前常用的几种治疗策略，比如说，初始强效低耐药药物治疗，路线图策略和初始联合治疗有什么区别？

　　魏教授：这些区别完全是和中国的实际情况和医保政策以及经济发展水平有关系的。实际上，我们最好的治疗方法是通过一个有限的疗程达到HBV DNA的长期抑制。比如干扰素治疗可以达到有限的疗程，使患者达到持久的应答。如果干扰素无应答，应该考虑核苷（酸）类似物长期的治疗。

　　这种长期治疗的策略就包括了刚才提到的3个层次。这个层次包括了在抗病毒治疗方面有效性的层次，也包括了经济方面考虑的层次。只要有条件，就应该起始就能够使用强效低耐药药物，这也是国际上公认有效的治疗策略。

　　之所以要采取第二个策略，即路线图策略，是因为仍然有患者采用低效低基因屏障高耐药药物。这些药物之所以还存在，是因为价格相对低廉。但是这些药物确实存在低效和高耐药的不足。因此，我们通过优化治疗的策略来弥补。一个方面是通过加药可以提高应答降低耐药的发生，另一个方面，当我们发现不能克服这些困难的时候，我们在恰当的时候，比如说24周转换我们的治疗方案。

　　当然，第三个就是我们低效低基因屏障高耐药药物，在广大的农村地区仍然在使用。所以随着国家医改的发展，县医院将会纳入到国家医改的重要方面。这种改革不仅仅是政策层面的，更重要的是给患者带来实惠。因此对于这部分患者，一方面要考虑经济的投入来改善治疗的有效性和合理性。另一方面是要进行患者教育和医生培训。对于不得不使用这些药物的患者，要进行动态的监测和管理，确保治疗有效性的持续，减少在治疗过程中突然发生的耐药而引起的疾病加重。而一旦发生疾病加重，将导致原有因病毒抑制而取得的炎症控制消失。

　　5. 我国乙型肝炎指南的修订受到了大家的关注，从指导临床医生开展临床工作的角度来讲，我们设想是否应该形成一个长期治疗的专家共识？您觉得这有必要吗，有什么意义呢？

　　魏教授：这是一个需要讨论和研究的问题。慢性乙型肝炎防治指南凝聚了全国广大肝病工作者的心血和智慧。其依据是到目前为止已经研究获得的证据，并且这些证据经过了相关专家的评价和引用。因此，指南较为全面的概括了现有的证据，并且提出了怎么解释和使用这些证据，从而指导我们对慢性乙型肝炎进行有效的抗病毒治疗。当然，对于指南来讲，不可能涵盖所有的东西，因此，针对目前临床长期治疗过程中依从性不足的问题，我们应该在抗病毒治疗的长期性上进行宣传和培训。这些宣传和培训的整体框架都是在慢性乙型肝炎防治指南的框架下进行。专家可以通过这些平台发表自己的见解，提出自己的经验，探索尚未获得的证据，扩大证据的临床使用范围和有效实施。

　　对于慢性乙型肝炎的治疗，如果要降低肝硬化、肝癌的发生，提高生活质量，延长生存期，治疗过程是一个长期的过程。所有的专家都已经意识到这样一个问题。所以我们会在这个方面发表自己的意见和见解，并且在专家层面一起来讨论达成相对比较一致的意见。来帮助更多的肝病工作者和患者理解长期抗病毒治疗是如何来实施的，以及如何实施和提高依从性，从而最终实现降低肝硬化、肝癌的重要目标。