临床治愈成为CHB治疗更高目标

编者按：2014年3月1日，旨在讨论慢性乙型肝 p;gt;（CHB）患者临床治愈的价值及如何帮助CHB患者获得临床治愈的研讨会在广州隆重举行。北京大学医学部庄辉院士、复旦大学附属华山医院翁心华教授、北京大学人民医院魏来教授、首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授、中山大学肝脏病医院高志良教授、南方医院侯金林教授、重庆医科大学附属第二医院任红教授与北京大学第一医院王贵强教授分别主持会议及讨论环节，会议还邀请十余位专家与全国各地三百余位感染病、肝病医师开展了充分的交流、探讨，专家指出，聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFNα-2a）是指南推荐的CHB一线治疗药物，无干扰素（IFN）禁忌证的CHB患者在其治疗过程中应至少尝试1次PEG-IFNα-2a治疗（即“一生一试”治疗理念），争取实现临床治愈。本文对会议内容进行整理，供读者参考。

希望之光：CHB临床治愈成可能

临床治愈是CHB理想的治疗终点

随着诊疗技术的进步，CHB的临床治疗不再满足于单纯的病毒抑制，停药后持久应答成为更高追求。研究表明，IFN治疗的CHB患者3%~11%可实现乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）清除，即临床治愈。目前，CHB患者可实现临床治愈已逐渐被国内外CHB治疗领域专家认同和接受。

CHB治疗终点有三个：治疗期间乙型肝炎病毒（HBV）降至低于检测水平是欠满意的终点，获得这一应答仍需继续治疗，一旦停药复发率较高；停药后持久的乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）血清学转换是满意的治疗终点，达到这一治疗终点才有可能实现停药后不复发；停药后持久的HBsAg清除是理想的治疗终点。CHB治疗的长期目标是降低肝硬化、肝癌发生率，而HBsAg清除可最大化降低患者肝硬化、肝癌风险，被认为接近“治愈”。研究结果显示，治疗至单纯HBV DNA低于检测下限的患者，其肝癌年发生率为0.1%，而HBsAg清除者仅为0.02%，较前者下降5倍（图1）。

免疫控制是实现临床治愈的关键

研究证实，免疫控制是CHB患者获得长期缓解的关键。而机体获得持久免疫控制的主要临床表现为停药后持久HBV DNA抑制、HBeAg血清学转换和HBsAg定量低水平甚至清除。

CHB治疗的关键是通过药物治疗帮助机体实现免疫控制。只有在抑制病毒复制的同时，通过免疫正负调节，增强/恢复HBV特异性T细胞活性，才能使HBV感染得到控制，达到临床治愈目标。不同抗病毒药物对机体HBV免疫应答影响的差异是导致疗效差异的主要原因。核苷类药物作用靶点单一，通过抑制HBV DNA使免疫功能短暂恢复，但部分患者停药后易复发（图2）；

而IFN治疗不仅可抑制病毒复制，更重要的是其可作用于复杂的免疫网络系统，对免疫正负调控发挥双重作用，从而实现持久的免疫控制（图3）。IFN对CHB患者免疫应答的影响已在多项研究中获得证实，一项研究结果显示，IFN可直接诱导共价闭合环状脱氧核糖核酸（cccDNA）降解。

PEG-IFNα-2a是CHB患者的一线治疗方案

国内外权威指南均推荐PEG-IFNα-2a作为CHB患者的一线治疗方案，2013年英国国家健康与优化研究所（NICE）CHB诊疗指南更强调CHB治疗顺序，推荐PEG-IFNα-2a为CHB一线药物，核苷类药物仅作为一线治疗失败后的选择。这一推荐是以HBsAg清除这一理想治疗终点为前提，考虑不同治疗方案的疗效与成本得出的结论，即PEG-IFNα-2a作为CHB一线治疗，最具成本效果（图4）。

“一生一试”治疗理念鼓励CHB患者赢取临床治愈机会

PEG-IFNα-2a治疗是CHB患者的一线方案，可实现较高的HBeAg血清学转换率甚至HBsAg清除率，达到安全停药。因此，应鼓励CHB患者在其治疗过程中至少尝试1次PEG-IFNα-2a治疗（即“一生一试”治疗理念），争取临床治愈机会。“一生一试”理念包括3方面。①适合对象：所有无IFN应用禁忌证的CHB患者均可在其终身治疗过程中尝试进行至少1次IFN治疗；对于应用核苷类药物治疗已取得部分应答且有停药需要的患者，可考虑给予PEG-IFN-2a治疗以争取停药机会。②IFN应用策略：应该是“一试一时”，即使用IFN治疗24周，若患者HBV DNA转阴，HBeAg滴定下降，则可继续延长治疗至48周或更长，以争取获得HBsAg清除；若患者治疗24周HBVDNA和HBeAg水平仍较高，则应更换或联合核苷类药物进行治疗；③目标：即提高尝试IFN治疗患者的比例，以使更多患者获得临床治愈。

出师告捷：RGT策略优化初治患者IFN治疗

HBsAg定量监测指导PEG-IFNα-2a治疗策略选择

HBsAg曾是传统的CHB诊断指标。随着实验室检测技术的发展，HBsAg定量已成为CHB诊疗尤其是PEG-IFNα-2a治疗的疗效评估的重要指标，HBsAg定量改变与免疫应答密切相关，研究发现，低HBV DNA且HBsAg定量低水平是CHB患者获得免疫控制的标志，同时，有研究证实，治疗期间HBsAg定量的下降与CHB患者肝细胞内cccDNA水平的下降显著相关。

因此，在PEG-IFNα-2a治疗期间与治疗末，HBsAg是最适合的疗效评估与预测的临床指标。NEPTUNE研究以及对PEG-IFNα-2a治疗HBeAg阳性CHB患者的Ⅲ期临床研究进行的回顾性分析均证实，PEG-IFNα-2a治疗中HBsAg定量水平是停药后持久应答的强预测因素。陈力元等对NEPTUNE研究数据的进一步分析结果显示，PEG-IFNα-2a治疗48周，HBsAg定量＜100IU/ml且HBeAg血清学转换的患者停药后24周联合应答率（停药后6个月HBeAg血清学转换且HBV DNA＜10000copies/ml）为92%。

需要警惕的是，将HBsAg定量作为指导PEG-IFNα-2a治疗的重要指标时，需关注实验室检测方法的差异以及HBsAg基因突变对定量结果的影响，以免误导临床疗效的判断。

个体化治疗优化PEG-IFNα-2a治疗疗效

在临床实践中，选择合适时机用药，且在治疗期间根据应答指导治疗（RGT）策略调整治疗方案，可使PEG-IFNα-2a治疗的获益最大化，进一步提高停药后持久应答与临床治愈率。NEPTUNE研究结果显示，基线HBV DNA＜7lg copies/ml且丙氨酸氨基转移酶（ALT）为其正常高值5~10倍的HBeAg阳性CHB患者停药后24周HBeAg血清学转换率超过60%。

对于治疗期间的RGT策略，《IFN治疗慢性乙型肝炎专家建议》已有较为成熟的推荐建议：根据治疗24周HBsAg定量水平调整治疗方案（延长治疗或联合治疗），可提高IFN疗效。其中，延长治疗是为了提高疗效，对于治疗过程中应答越好、实现临床治愈机会越高的患者，越要延长治疗，而对于应答不理想的患者则可考虑联合治疗（图5）。

目前，已有多项临床研究证实患者应用RGT策略治疗的临床获益。李明慧等的研究显示，PEG-IFNα-2a治疗48周末，HBsAg定量低水平的CHB患者经延长治疗HBsAg清除率可达20%。窦晓光等的研究结果显示，对PEG-IFNα-2a治疗24周应答不佳的CHB初治患者，联合阿德福韦酯治疗可实现更有效的HBV DNA抑制（P＜0.01），提高HBeAg血清学转换率。

破解困局：IFN助力经治患者实现临床治愈目标

核苷类药物治疗难以实现安全停药

核苷类经治患者的处理是临床治疗的难点与重点。核苷类药物能有效抑制病毒复制，但因为缺乏免疫调节作用，难以实现安全停药。张（Chaung）等在亚裔CHB患者中开展的研究结果显示，患者服用核苷类药物即使已实现HBV DNA抑制、HBeAg血清学转换，并接受巩固治疗，停药后仍有90%复发（图6）。同时长期服用核苷类药物的患者也会面临耐药增加、治疗疗效受损的风险。

PEG-IFNα-2a治疗是CHB患者实现安全停药和临床治愈的理想选择

强效核苷类药物治疗可使CHB患者获得持续HBV DNA抑制，但较少获得HBsAg清除，且50%以上的患者无法实现停药后的持续应答，但PEG-IFNα-2a治疗可实现持久的HBeAg血清学转换，且停药后有持续应答，甚至获得HBsAg清除。OSST研究结果显示，对于核苷类药物治疗应答患者，序贯PEG-IFNα-2a治疗可实现较高的HBsAg清除率。OSST研究为一项随机、多中心、开放性试验，共纳入200例恩替卡韦经治患者（HBV DNA＜1000copies/ml且HBeAg＜100PEIU/ml），患者随机接受PEG-IFNα-2a序贯治疗或继续恩替卡韦治疗48周。研究结果显示，治疗48周，序贯PEG-IFNα-2a组HBsAg清除率为9.3%，继续恩替卡韦治疗组没有患者出现HBsAg清除（P=0.0014)。基线分层分析结果显示，恩替卡韦治疗后HBeAg清除且HBsAg＜1500IU/ml的患者48周HBsAg清除率达到25%（图7）。

此外，研究还证实，核苷类药物经治患者接受PEG-IFNα-2a治疗后同样可根据HBsAg定量的早期改变预测疗效，序贯PEG-IFNα-2a治疗12周HBsAg定量水平低的患者，48周HBsAg清除率可达77.8%。OSST研究提示，核苷类治疗应答尤其是HBeAg清除且HBsAg定量低水平者是PEG-IFNα-2a治疗的优势人群，实现临床治愈的机会较高。

目前对于经核苷类治疗已获得血清学应答的患者的治疗，专家已达成基本一致：获得血清学应答且HBsAg低水平的患者，可换用PEG-IFNα-2a或在核苷类治疗基础上加用PEG-IFNα-2a，以获得HBsAg转阴或血清学转换。对于HBsAg水平仍较高的患者，在经过核苷类药物巩固治疗中或者巩固治疗后可以应用IFN以降低停药后的复发风险。

随着CHB诊疗技术的进步，临床治愈已成为可能，因此，每一位CHB患者都应该争取临床治愈机会，从而改善生活质量。PEG-IFNα-2a是目前实现临床治愈的一线治疗方案，对于初治患者，正确把握治疗时机，科学规范地应用PEG-IFNα-2a治疗可以帮助他们获得临床治愈的机会；对于核苷类药物经治患者，尤其是已经获得HBeAg清除且HBsAg定量低水平患者，同样可接受至少1次即“一生一试”PEG-IFNα-2a治疗，使其更好控制病情。临床实践中，对于上述两类患者都要做好治疗前的沟通，帮助他们树立正确的治疗目标；在治疗期间根据HBsAg定量调整治疗策略，鼓励治疗应答者坚持抗病毒治疗；治疗结束后坚持长期随访，这样可帮助更多患者获得临床治愈，获益终生。