如何提高乙肝患者e抗原血清学转换

【专家视点】如何提高乙肝患者e抗原血清学转换?

作者 第三军医大学西南医院 毛青教授

  一、什么是e抗原血清学转换?

  乙型肝炎病毒,也就是我们通常讲的乙肝病毒,它含有四种抗原,我们在血清里能够测到的有两种,一种是表面抗原,一种是e抗原,另外还有X抗原和C抗原,通常我们在血清里测不到,或者不去检测它。表面抗原和e抗原是诊断乙型肝炎重要的两个标记,这两种抗原刺激机体,可以产生相应的两种抗体,一种是表面抗体,第二种是e抗体。我们通常在血清里还会测另外一种抗体,就是核心抗体。表面抗原、表面抗体、e抗原、e抗体、核心抗体,就组成了老百姓讲的“两对半”。如果是表面抗原,e抗原加上核心抗体阳性的话,就是通常所说的“大三阳”,如果是表面抗原,e抗体和核心抗体阳性的话,这就是通常所说的“小三阳”。“大三阳”变成了“小三阳”,本质上就是e抗原变成了e抗体,也就是我们专业上所说的实现了e抗原的血清学转换。

  如果仅仅是一个“大三阳”的病人,肝功能正常,转氨酶不高,没有黄疸,彩超显示肝脏的回声都是正常的,脾脏也不大,这种情况下,即便是“大三阳”,从疾病的状态来讲是属于稳定的,可以叫携带状态。转成“小三阳”以后,往往是发生了一次疾病,也就是说乙肝发作过一次,机体发生了免疫清除过程,就实现了“大三阳”变成“小三阳”。这种状态有两种情况发生,一种是自发的发生,一种是用药物以后所引起的,实现了“大三阳”变成“小三阳”。一般情况下,“大三阳”变成“小三阳”以后,疾病往往处于相对稳定的状态。

  如果是一个幼年就感染慢性乙型肝炎病毒的患者,往往会经过四个阶段。第一个阶段是免疫耐受,即“大三阳”的状态,有病毒复制,但是转氨酶正常,没有疾病的进展。第二个阶段,转氨酶增高,出现一次免疫激活或者免疫清除的过程。出现这个过程以后,有一定比例的患者,就会变成“小三阳”,变成“小三阳”以后就形成一种免疫控制期,这个时候往往疾病处于相对稳定和静止的状态。另外,病毒复制的水平也相对较低,这种状态在专业上把它称为免疫控制期。这个时期对于不同的患者,时间的长短是不一样的。经过一定的时间以后,又会出现病毒再活动的时期。所以幼年感染的乙型肝炎患者往往会出现四个阶段,第一个是免疫耐受期,第二个是免疫激活期,第三个是免疫控制期,第四个是免疫再激活期。

  二、如何获得或提高e抗原血清学转换的机率?

  现在治疗乙肝的药物分两大类,一类是干扰素,根据药物在体内代谢的快慢分为普通干扰素和长效干扰素。另外一类药物就是核苷类似物,或者叫核苷酸类似物。我们国家上市的有四种,拉米夫定,阿德福韦酯,恩替卡韦,替比夫定。这两类药物的作用机制完全不一样,干扰素主要是通过免疫调节实现的抗病毒。核苷或者是核苷酸类似物是直接作用于病毒。这两类抗病毒药物实现血清学转换的概率并不是很高。干扰素相对高一点,干扰素如果实现血清学转换以后,反弹的比例也要低一点,血清学转换以后更加稳定。而核苷或者核苷酸类似物,实现血清学转换以后需要巩固治疗的时间要求更长,目前国家治疗指南规定,如果实现血清学转换以后,至少要再用药一年以上才能停药。

  我们现在要求的是在基线,也就是开始治疗的起点上,要对患者有一个很好的把握。免疫激活,也就是说临床表现上要有转氨酶的升高,大于正常值两倍以上,有一定的病毒水平,才开始抗病毒治疗。如果是一个“大三阳”的病人,转氨酶是正常的,没有免疫激活的情况下,是不主张用抗病毒药物的,没有疗效。所以要实现“大三阳”转“小三阳”的第一步,就是基线要把握好。一定要选择患者疾病在发生时,也就是说在急性发作的过程当中,这个时候用抗病毒药物比较好。当然,有些患者例外,比如已经有早期肝硬化了,这些患者就例外。第二步,药物的选择,选择干扰素,还是选择核苷类似物,核苷类似物又选择哪一种。

  干扰素类的药物,血清学转换率相对于核苷类似物来讲要稍微高一点。不同的疗程,比如一年、两年、三年的时间,转换率是不一样的。干扰素,一年的时间大概是30%,。现在干扰素的疗程也没有一个很固定的疗程,一般主张至少要用一年。四种核苷类似物当中,目前来讲,实现e抗原血清学转换相对比例较高的是替比夫定。临床研究认为和干扰素的血清学转换的水平是差不多的。如果一个“大三阳”的病人,转氨酶高出正常水平两倍以上,甚至更高一点,年轻或者是没有生育的患者,我们往往会选择替比夫定。因为它有一个优点,就是对于妊娠是安全的。当然,这种情况也可以选择干扰素,因为干扰素的疗程是有限的,比如打一年,或者一年半,可以停药,不影响日后的生育。药物的选择还是很个体化的。不同的医生有不同的选择,或者同一个患者,都可以有一种、两种,甚至是多种的方案,撇开了患者本身的意愿,就是从专业的角度来讲,都很难权衡哪一个方案对某一个患者是最优秀的,我个人认为是这样的。一旦选定了治疗的方案和时机之后,就要在治疗的过程中不断的观察、评价。所以说治疗过程中定期的随访是至关重要的。

  三、在乙肝抗病毒治疗过程中如何预防肾损伤?

  关于肾脏损伤,一类是乙肝相关性的肾病,就是感染乙型肝炎病毒的人,有一部分人会出现肾脏的损害,比如说有蛋白尿。然后做肾脏的活检,在肾脏的系膜上边找到乙型肝炎相关的抗原的沉积等等,可以做肾穿刺来确诊这个疾病。另外一种情况,我们叫肝肾综合症,这是比较常见的一种情况,往往在肝硬化的中晚期患者有发生。还有一部分是肝衰竭的患者可以发生。肝硬化的晚期,因为肾灌流不好,大量的腹水等等,很多综合的因素导致肾脏的损伤。当然还有其他的免疫损伤等等。另外就是药物,目前来讲,在四个核苷类似物里,阿德福韦酯有潜在的肾损害风险。所以已经有肾损害的患者,不要去选用阿德福韦酯,这个是有潜在风险的。比如说基线治疗,一定要查肾功能,如果已经有乙肝相关的肾病了,这个时候就不要再用阿德福韦酯。

  没有药物可以预防肝、肾的损伤,唯一的预防就是不要去害它,不要用药去害它,不要用毒物去害它。最好的方法就是加强监测,将损害降低到最低。还有是尽量减少使用对肾脏有损害的药物,比如肝病病人在使用抗生素时尽量少用氨基糖类的药物。另外,我们说的肾损害和中医说的肾亏不一样。在门诊经常听到病人问:吃这个药之后,腰疼,是不是肾就受损了?这样理解是不对的。几个抗病毒药物里面,前面讲到阿德福韦酯有潜在的肾损害,但是总的来说,现在用10毫克剂量的,安全系数还是很高的,大家也不要过分担心。

  最近两年有学者研究报道,替比夫定在使用过程可以改善肾脏状况,比如治疗肝硬化病人,重肝病人,肾脏的改善似乎比其他药物有优势。这个药物为什么使用之后对肾功能有改善作用,是个伴随现象,还是有新的更多的机制?这个还需要更多的研究去证实,第一证明它是否确实有保护作用,另外,希望能够找到保护作用的机制。

  (根据好大夫在线毛青教授采访内容整理)

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