HBeAg阳性慢乙肝的临床实践与思考

作者 首都医科大学附属北京佑安医院 闾军

　　应答指导治疗（RGT）策略，是指在慢性乙型肝炎干扰素治疗过程中，根据患者应答情况来指导治疗，临床上可以选择联合核苷（酸）类（NA）药物治疗或延长干扰素（IFN）治疗疗程等优化措施。

　　RGT策略提高疗效、合理分配医疗资源

　　基于HBsAg定量的RGT策略

　　对于HBeAg（+）CHB患者的RGT策略，初始循证医学证据建议：PEG-IFN治疗24周，若HBsAg＜1500 IU/ml，患者获得持续应答，则其实现HBsAg转阴可能性很大，应鼓励患者完成治疗疗程；若HBsAg为1500~20000 IU/ml，应鼓励患者完成48周PEG-IFN治疗，并适当调整治疗方案，延长PEG-IFN的治疗时间；若HBsAg＞20000 IU/ml，患者用PEG-IFN治疗获得应答可能性很小，应换用或联合应用NAs药物。

　　在以获得持久免疫控制为目标的前提下，临床实践中对CHB治疗追求更高的目标，RGT策略的补充建议更具临床可操作性，具体为：IFN治疗HBeAg（+）患者24周时，如HBsAg定量下降至≤1500 IU/ml，继续治疗至48周；对治疗48周发生HBeAg血清学转换且HBsAg定量持续、明显下降至250 IU/ml以下者，可延长治疗至72周或更长，争取实现HBsAg清除；对48周仍未发生HBeAg血清学转换者，如治疗24周时，其HBsAg定量下降至1500~20000 IU/ml，亦可继续延长治疗至72周。

　　个体化调整治疗方案增加患者获益

　　在临床治疗过程中应用RGT原则，常为HBsAg和HBeAg定量越低，早期应答越快，取得治疗成功的机率越高。但具体治疗方案仍须根据患者具体情况个体化调整，可使更多患者能够实现HBV感染有效的持续免疫控制，甚至达到功能性治愈，从而使慢乙肝患者能够摆脱长期用药的痛苦和用药安全性问题的困扰，改善患者生活质量。

　　对于应答不佳的患者，遵循RGT原则及时调整治疗方案，联合应用或换用NAs药物治疗，可增加患者获得持续应答的机会，还可合理有效地分配医疗资源，减轻患者不必要经济负担，以达到对HBV DNA的长期有效抑制为目标，减少乙肝相关并发症的发生，降低复发率和耐药发生率。

　　RGT治疗HBeAg阳性慢乙肝患者的思考

　　合理应用RGT策略可提高免疫控制率

　　目前，用于治疗CHB的药物主要是IFN和NAs药物。NAs药物直接作用于HBV，可使多数CHB患者获得病毒抑制，但HBsAg消失率和血清学转换率低。IFN同时具抗病毒和免疫调节作用，但仅能使约1/3的HBeAg（+）CHB患者获得持久免疫控制。对于应答不佳的患者，其仍面临着长期乃至终身治疗的困境。

　　通过IFN和NAs药物联合治疗或延长疗程能使患者的持久免疫控制率提高10%~20%。与HBeAg（-）CHB患者相比，HBeAg（+）者IFN治疗后获得的持久免疫控制率更高。因此，对HBeAg（+）CHB患者，合理灵活运用RGT策略，可争取使此类患者获得的持久免疫控制最大化，甚至HBsAg清除，达到治疗的理想终点。

　　自身免疫系统助力持久病毒控制

　　HBV是高度依赖宿主机制进行复制的病毒（如转录、翻译及病毒的分泌等过程）。为形成慢性感染，病毒利用各种策略逃逸宿主免疫系统的杀伤。HBV对天然免疫的逃逸可导致机体慢性HBV感染，其中T细胞功能失调可能是HBV感染慢性化的关键原因，而乙肝自然史研究表明感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素，如围产期感染的HBV患者，90% 将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅为5%~10%发展成慢性感染。

　　临床实践发现在CHB患者中，少部分患者可自然痊愈，说明宿主能通过自身免疫系统产生持久病毒控制。临床研究也表明HBsAg消失或血清学转换的患者，其HBV特异性T细胞反应可以恢复，提示CHB病程T细胞功能不良是可逆的。

　　cccDNA清除和HBsAg血清学转换是治疗目标

　　近期有研究报道，NAs药物和IFN联合治疗HBeAg（+）CHB，NAs药物可抑制HBV，而IFN则可使机体免疫系统快速活化，同时应用RGT策略可筛选出可能获得持久免疫控制的优势患者。事实上，慢性乙肝的治疗过程是机体获得免疫恢复和免疫重建的过程。

　　对HBV感染的生命周期深入了解发现，肝细胞内共价闭合环状脱氧核苷酸（cccDNA）的存在是临床上治愈CHB的关键障碍。HBV感染的肝细胞中新形成的cccDNA，可在NAs药物治疗过程中得到有效的阻断或抑制，但其内已存在的cccDNA池，却很难被NAs药物清除，因为NAs药物作用于逆转录病毒过程中cccDNA合成的下游。NAs药物能够阻断新病毒组的产生，但是不能抑制病毒mRNA的转录、病毒抗原的翻译和分泌。

　　换言之，患者的抗原血症可独立于病毒血症存在，或病毒血症被抑制后仍可产生抗原血症。因此，能治愈慢性乙肝的方案须能影响cccDNA池或者通过增强机体免疫应答，进而达到对病毒复制的持久控制。

　　目前在遵循RGT原则的基础上，经有效恢复抗病毒T细胞免疫应答的治疗策略是值得探索的。当前从理论和患者的实际需求出发，迫切需要新的治疗方法和策略，以达到CHB治疗的理想有限疗程和功能性治愈目标。

　　因此，未来无论是针对病毒还是宿主相互作用新型药物和治疗策略，都将会指向cccDNA的清除和HBsAg的血清学转换。

　　知识链接》》》经典病例：遵循RGT策略实现持久免疫控制

　　病例资料

　　一般情况 患者男性，37岁，已婚。发现乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性20余年，乙肝病毒e抗原（HBeAg）、乙肝病毒核心抗体（HBcAb）阳性。期间患者不定期检查，肝功能基本正常。近两年来，患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）反复波动升高，伴乏力，休息后可缓解。无乙肝家族史，无抽烟史，偶尔饮酒。

　　检查结果 体重正常，无明显阳性体征。HBsAg（+），HBeAg（+），HBV DNA 4.65×107 IU/ml，ALT 248.1 U/L，AST 171.5 U/L，总胆红素（TBIL）7.5μmol/L。血常规、血糖、血脂、自身抗体和甲状腺功能检查均正常，HBV基因型为C型。

　　诊断与治疗 诊断为“HBeAg（+）慢性乙型肝炎（CHB）”。选择皮下注射聚乙二醇干扰素（PEG-IFN） 180 μg/w 48周方案治疗，并遵循RGT策略进行调整，期间各检测指标如表。

　　治疗24周，HBsAg定量下降至514.6 IU/ml，下降幅度超过2 logIU/ml，同时HBV DNA也降至214 IU/ml，根据RGT原则，继续治疗至48周。治疗结束时，患者获得HBeAg血清学转换，同时HBsAg定量下降至25.96 IU/ml，遂延长PEG-IFN治疗至72周。停药随访24周，患者获得HBsAg血清学转换，产生乙型肝炎病毒表面抗体（HBsAb）。

■ 点评

　　本病例的治疗遵循RGT原则，并根据患者实际情况进行灵活应用。基线评估时，综合考虑患者年龄较轻，近两年ALT反复升高，既往无乙肝家族史，无糖尿病等其他疾病史，因此考虑应用PEG-IFN治疗。

　　经过24周治疗后，患者应答较好，据此判断48周时患者可能产生良好预期结果，因此鼓励患者继续治疗，并积极处理药物副作用等，增加患者依从性。患者顺利完成48周疗程。治疗48周发现通过前期治疗，患者出现HBeAg血清学转换，且其HBsAg定量一直持续下降，48周时降至25.96 IU/ml，故再次建议患者完成72周治疗。患者得到鼓励后继续治疗，最终获得持久免疫控制，达到理想的HBsAg清除及HBsAb产生。

　　HBeAg（+）CHB患者的个体化治疗可简单分为治疗前基线指导治疗和治疗中RGT策略。医生可根据患者具体情况和需求，参考可能影响治疗应答的因素如年龄、性别、肥胖、胰岛素抵抗、感染时间、ALT水平、病毒基线水平、基因型、肝脏组织病变情况等，灵活应用基线指导评估，选择适合IFN治疗的患者，通过治疗24周HBsAg定量变化判断预后，并根据评估结果及时调整后续治疗方案，是运用RGT策略指导治疗成功的关键。