慢性乙肝纤维化的逆转:进展与共识

作者 张文宏 复旦大学附属华山医院

　　张文宏 教授

　　肝脏纤维化逆转是慢性乙肝治疗的重要目标。近年来国际和国内越来越多的证据证实长期抗病毒治疗可以改善组织学，特别有充分证据提示纤维化评分出现改善甚至完全恢复到正常水平。但这是否意味着组织学的逆转等同于肝脏病理生理学的完全恢复，以及意味着所有临床结局均获得改善，是否提示获得了疾病的完全缓解，是否仍需要终身治疗？长期乃至终身治疗除组织学的完全逆转外是否可以获得额外的益处？随着组织学完全逆转证据的获得，老问题并未得到完全的回答，反而产生了更多有待回答的新问题。

　　近期的一些临床研究，特别是关于国内长期抗病毒治疗对治疗结局的影响与组织学的逆转证据，国际高基因屏障抗病毒药物长期治疗对于组织学改善的新证据陆续发表。有越来越多的证据表明，组织学分级达到肝硬化阶段（Ishak 5-6分，或者F4）的患者经过长期抗病毒治疗（5年左右），部分患者可以降低组织学评分至0-1分，基本达到完全正常水平，预示纤维化的完全逆转。而且有系列的肝脏穿刺证据显示了完整的纤维化逆转过程，提示肝脏纤维化处于形成和消融的动态过程，随着炎症的改善，纤维化有望获得完全消除，可以呈现逆转。

　　然而，纤维化的逆转是否等同于临床疾病进程的逆转，包括肝脏功能的完全恢复，肝脏纤维化与肝硬化进程中肝脏血流动力学的改变，包括门脉高压的缓解，动静脉分流和旁路开放后是否随着纤维化的逆转而回复到正常状态？终末期肝病与HCC发生率是否也随之出现显著下降，下降的幅度有多大？这些临床终点事件没有得到很好的回答。也应是今后需要进一步研究的重点。

　　基于目前获得的组织学逆转证据，指南也提出对于肝硬化患者应该予以长期治疗，对于肝硬化患者的终身治疗成为重要的治疗策略。然而，已经有更多的研究证实即便长期无终点的抗病毒治疗也未必能够阻止HCC的发生，也就是说HCC的发生另有机制，并非随着纤维化的逆转而得以完全的阻断，提示当纤维化逆转后即便终身治疗可能也不能带来额外的益处。因而，当组织学获得完全的逆转，临床达到血清学和病毒学应答停药标准后，是否需要继续治疗乃至终身治疗仍有争论。

　　支持长期终身治疗的观点认为组织学的逆转不代表疾病的完全缓解，特别是不能消除HCC的发生风险，除非获得HBsAg的清除和cccDNA的清除，否则继续治疗有助于进一步阻止HCC的发生。但反对的意见主要考虑到支持治疗的终点证据不充分，经济学负担和长期应用核苷类似物安全性的担忧。核苷（酸）类药物长期治疗的耐药风险，潜在的肾功能损害，特别是肾小管损害，低磷血症，骨质疏松，线粒体病等风险仍是需要予以充分关注。因此反对的意见认为在获得完全组织学逆转后，若是达到血清学和病毒学应答标准，不建议继续用药。

　　综上所述，慢性乙肝长期治疗是当前抗病毒治疗的共识，但长期抗病毒治疗获得纤维化的逆转所带来的临床益处和对于临床停药终点的探讨仍未能达成共识。长期乃至终生抗病毒治疗的正反意见仍未定论。基于此，在获得组织学完全逆转后，如何探索短程有限的疗程仍是临床必须予以重视的研究方向。