“师说”之慢性乙肝优化治疗新说
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文章作者：第三军医大学西南医院王宇明、上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青和张欣欣、
第二军医大学长海医院万谟彬、首都医科大学北京地坛医院成军
慢性乙肝优化治疗新说
慢性乙肝治疗面临的挑战
王宇明在报告中指出：慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是严重的公共卫生问题，2006年全国流行病学调查表明，我国1～59岁一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）携带率为7.18%，据此推算，我国现有慢性HBV感染者超过9000万，其中慢性乙肝患者约2000万。
目前，应用干扰素或核苷（酸）类似物（NA）单药抗病毒治疗的疗效尚不能令人满意，HBeAg血清学转换率较低，应用干扰素治疗1年的HBeAg血清学转换率也不超过35%；各种NA均面临应答不佳的问题，即使应用恩替卡韦（ETV）这一强效NA，在治疗24周后仍有超过60%的患者未能达到HBV DNA检测不到；并且NA长期治疗后发生耐药不可避免，尤其是经治复发患者，单药序贯治疗可能筛选出多药耐药株。因此，需要进一步研究更有效的慢性乙肝优化治疗方案，以提高疗效。
慢性乙肝优化治疗的内涵和意义
慢性乙肝优化治疗策略最早基于美国基夫（Keeffe）教授等于2008年提出的“路线图概念”，核心是强调治疗中定期监测，根据患者早期的病毒学应答情况调整用药方案，但优化治疗的真正内涵并不仅仅是路线图，而是贯穿整个抗病毒治疗全程的最佳方案的选择。
疗效预测因素是使优化治疗得以实现的前提。根据患者基线特征,充分考虑药物安全性、患者经济情况下，选择合适的初始治疗方案；并根据治疗中应答情况调整治疗方案；根据治疗末病毒学、血清学等指标，把握停药时机，最终目标是提高病毒学应答率和HBeAg、HBsAg血清学应答率，预防耐药的发生，最大程度延缓疾病的进展，让患者获益更大。
慢性乙肝优化治疗已经被2010年中国《慢性乙型肝炎防治指南》（以下简称我国指南）所推荐，并有大量相关文献在权威杂志发表，优化治疗策略不断得到完善，受到越来越多关注和认可。
基线评判对于抗病毒初始优化选择的指导作用
图1 慢性乙肝患者的基线优化治疗评估小结
慢性乙肝的优化治疗策略是抗病毒治疗全程中最佳方案的选择过程，基线评判是优化治疗初始选择用药方案的关键， 需要区分患者是否接受过抗病毒治疗（即初治还是经治），选择更合适的优化方案。
初治患者的优化治疗策略
从中国临床一线考虑初治患者的优化治疗
慢性乙肝初治患者的用药方案需立足国情
谢青谈道，2010年我国指南综合考虑了临床证据、医保政策和患者负担等，将拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、ETV、替比夫定（LdT）均作为一线治疗推荐，与欧美或亚太指南对NA的用药推荐存在差异。
经济负担对乙肝患者依从性的影响不能忽略，需选择经济负担小、疗效好的抗病毒药物，然而，现有抗病毒药物单药治疗存在局限性，难以满足个体化的治疗需求，高病毒载量患者应用单药治疗发生应答不佳和耐药的概率更高，另外，替诺福韦酯（TDF）在我国尚未有批准治疗慢性乙肝的适应证，而ADV在我国临床应用广泛，因此，优化联合治疗在我国更容易实施，对提高疗效、降低患者的经济负担、提高依从性具有重要意义。
合理优化治疗方案提高长期抗病毒疗效（图2）
图2 合理的优化治疗方案可提高抗病毒治疗长期疗效
应根据初治患者的基线病毒载量选择用药方案：病毒载量低、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平高是HBeAg血清学转换的预测因素，可结合患者经济情况、用药安全性等，选择合适的单药优化治疗；病毒载量高的患者可能存在预存耐药，发生耐药的风险更高，单药治疗常不能获得满意疗效，可选择初始联合治疗。
根据NA治疗的早期病毒学应答可以预测远期疗效、耐药和停药后复发风险。对于依从性良好的患者，一般将24周作为判断应答不佳的时间点，我国指南推荐对应答不佳患者应用联合治疗的优化治疗方案。
治疗末优化治疗策略可降低停药后复发风险，NA治疗持久应答的特征包括：患者年龄<40岁、巩固治疗时间>12个月、停药时HBV DNA水平低和HBsAg 水平≤2 log IU/ml，延长治疗可减少复发。
优化治疗还需全程考虑药物的安全性
在需要长期治疗的慢性病中，药物的安全性是前提，应放在首位。慢性乙肝的抗病毒治疗需要平衡长期的获益及风险，LAM拥有10年以上治疗慢性乙肝的用药经验，具有可靠的安全性，许多临床研究已经验证，LAM单药或联合ADV长期治疗的不良反应少，耐受性良好。
小结
需充分考虑我国的国情和现状，对慢性乙肝患者选择合适的优化治疗方案，包括基线优化、治疗中优化和治疗末优化。延长巩固治疗时间可减少复发风险。优化治疗还需要全程兼顾药物的安全性和患者的经济负担。
中国初治患者的优化治疗策略
低病毒载量者可应用“路线图”优化治疗方案
万谟彬谈道，根据基线病毒载量，可把初治患者分为高病毒载量（HBV DNA≥107 IU/ml）和低病毒载量（HBV DNA<107 IU/ml）。低病毒载量患者以单药抗病毒治疗为主，NA抗病毒效果强，耐受性良好，口服给药，临床应用广泛，基于“路线图”的NA优化治疗方案已被广泛认可。
研究表明，病毒载量较低的HBeAg阳性或阴性慢性乙肝患者应用LAM治疗，24周时获得理想应答者继续单药治疗的远期疗效良好。
NA治疗24周病毒学应答不佳者远期疗效差，耐药率高，应早期积极干预，目前我国专家形成的基本共识是对于单药治疗早期应答不佳或部分应答患者应当联合无交叉耐药的药物，对于LdT 或LAM治疗24周时应答不佳的患者，加用 ADV联合治疗，可提高疗效，降低病毒学突破和耐药风险。
高病毒载量者可应用LAM+ADV起始联合治疗
我国有75%的HBeAg阳性患者和12.7%的HBeAg阴性患者HBV DNA>107 copies/ml，这些高病毒载量患者单药治疗的疗效降低，也容易发生耐药。采用LAM+ADV初始联合治疗则可提高疗效，治疗24周时，联合治疗组的ALT复常率和HBV DNA阴转率均显著高于LAM单药治疗组。另有研究表明，高病毒载量患者应用LAM+ADV初始联合治疗，96周时ALT复常率、病毒学应答率和HBeAg血清学转换率均显著优于ETV单药治疗，没有出现病毒学突破，而ETV单药治疗组有2例患者出现病毒学突破并检测到ETV相关耐药基因位点。
初始选用最经济的LAM优化治疗可降低治疗费用，有助于提高患者的依从性，使患者坚持长期治疗成为可能。2012年我国《拉米夫定优化治疗慢性乙型肝炎专家共识》推荐：对有抗病毒治疗指征的HBeAg阳性或阴性患者，当血清HBV DNA ≥1.0×107 IU/ml，可选用LAM与ADV起始联合治疗。
小结
根据病毒载量高低，慢性乙肝初治患者应该有不同的治疗策略（图3）。低病毒载量患者可应用单药，根据“路线图”进行优化治疗；我国高病毒载量患者比例高，应用单药治疗的疗效降低，联合治疗是更好选择。LAM优化治疗的长期疗效好，耐药发生率低，可降低治疗成本，有助于提高患者的依从性，仍是我国慢性乙肝患者较好的临床治疗选择。
图3 初治患者拉米夫定优化治疗策略
经治患者的优化治疗策略
从病毒准种机制探讨中国NA经治复发患者的优化治疗
核苷（酸）类似物经治慢性乙肝患者特点
张欣欣在报告中指出，随着NA的广泛应用，包括停药复发、耐药、原发性治疗失败/应答不佳的NA经治患者日益增多，这些经治患者的特点为：在之前的NA治疗过程中，药物相关变异可能已经被筛选出来，并且NA经治患者的依从性也需要提高。
NA停药后的复发常见，临床应用不同的NA停药后，随访24周至1年时的病毒学复发率一般为50%～60%左右，需要积极给予抗病毒再治疗；在所有NA治疗中，都可能发生NA应答不佳，对于应答不佳的患者，首先要检查患者的依从性，对于依从性好的应答不佳患者，必须采取措施以减少长期治疗过程中的耐药风险。
病毒准种是受遗传变异、竞争及选择作用影响的高度相关但不完全相同的变异株和重组基因组组成的动态种群，慢性乙肝患者的病毒准种构成之所以复杂多变是因为HBV的高复制率以及病毒逆转录酶的自发性出错倾向所导致的高变异率。在初治患者中，预存耐药较常见，在NA的选择压力下，预存耐药可被挑选出来，停药后，虽然野生株重新成为优势株，但如再次应用有交叉耐药位点的NA，则可迅速出现耐药变异株，导致治疗失败。
由于临床试验是入选高选择性、治疗意愿强的病人，由富有经验的医生及支持人员参与治疗和管理，具有监测应答情况、管理应答不佳或突破的标准化流程及频繁的随访和实验室检测条件，并且药物、病情评估和检测都是免费的，所以，临床试验是评估药物在最佳情况下的疗效。
在临床试验中疗效强的药物在复杂的临床实践中并不总是有效，和临床试验相比，在临床实践中，因为患者的随访频率减少以及经常需要支付部分或全部医疗费用等因素，患者的积极性和依从性会有所降低。美国一项研究对NA治疗慢性乙肝患者的调查表明，随着治疗时间的延长，患者的持续治疗率下降，12个月时，仅有80%左右的患者仍在坚持治疗。由于长期治疗的需要以及依从性不佳，导致耐药风险增高，患者应用NA治疗过程中的依从性值得关注。
核苷（酸）类似物经治慢性乙肝患者治疗策略：单药还是联合？
对NA经治患者的治疗不能简单照搬初治患者，也不能仅仅参考临床试验结果。由于患者基线时可能已经存在预存耐药，如果应用单药序贯治疗，容易选择出耐药变异株，最终可出现多药耐药株，导致治疗失败。所以，对于NA经治患者，联合治疗可能是更好的选择，应用两种无交叉耐药的药物联合可降低多药耐药的风险。
研究证实M204l、L180M + M204V、L180M + M204V/I±I169T±V173L±M250V或L180M+M204V/I±T184G±S202I/G等常见HBV变异株对LAM、LdT或ETV耐药或敏感性降低，仍然对ADV保持敏感。所以，我国指南对NA耐药患者的建议为：对LAM、LdT或ETV耐药的患者，可加用ADV联合治疗；对ADV耐药的患者，可加用LAM、LdT或ETV联合治疗，如该患者之前未接受其他NA治疗，也可换用ETV。
小结
在我国，核苷（酸）类似物经治慢性乙肝患者人群日益增加，已经成为临床医生日常诊疗中的巨大挑战。应用单药序贯治疗容易导致多药耐药的风险，应用两种无交叉耐药的药物联合治疗可能是更适合的策略。
中国核苷（酸）类似物经治患者的抗病毒优化治疗策略
成军在报告中谈道，经治患者，一般包括耐药患者、应答不佳或原发无应答患者，以及经治复发患者，对于经治患者，联合治疗是重要的治疗策略。
耐药患者
对NA耐药的慢性乙肝患者需立即挽救治疗，在我国，加用无交叉耐药的药物联合治疗是更好的选择。有研究表明，对LAM耐药患者加用ADV联合治疗，24周和48周时的平均HBV DNA下降水平显著优于换用ETV（1.0 mg/d）组，累计病毒学突破率显著低于换用ETV组（P<0.05）。
应答不佳与原发无应答患者
日本一项研究对LAM治疗超过6个月时HBV DNA >4.0 log copies/ml但无LAM耐药的6例患者换用ETV（0.5 mg/d）治疗，18个月时，仍有3例（50%）未获得HBV DNA转阴，并且有1例检测到ETV基因型耐药，表明对LAM应答不佳的患者换用ETV的病毒学应答不理想。
我国一项研究对HBeAg阳性慢性乙肝LAM 治疗24周时应答不佳的患者加用ADV联合治疗，12个月时的病毒学应答率高达85.5%，HBeAg血清学转换率为14.5%，仅有3例患者检测到LAM耐药，无ADV耐药发生。
我国EFFORT研究结果表明，应用LdT 单药治疗24周时应答不佳的患者加用ADV联合治疗，76周时的HBV DNA水平明显降低，与24周时获得完全病毒学应答的患者相当，疗效显著优于发生病毒学突破后再加用ADV治疗的患者。另有研究表明，对于ETV治疗应答不佳的患者（其中63.64%为LAM经治或耐药），加用ADV联合治疗，也可获得满意的病毒学应答率，无病毒学突破发生。现有研究数据表明，对LAM、LdT 或 ETV 应答不佳的患者，加用ADV联合治疗，能获得良好的疗效，耐药发生率低，能够使更多患者获益。
对LAM、LdT或ETV的原发无应答很少发生，对于发生原发无应答的患者，应首先调查患者的依从性，如果依从性好，应证实是否存在耐药变异，并积极干预。单药序贯治疗容易导致多药耐药，加用无交叉耐药的药物联合治疗是更合适的策略。
复发再治疗患者
一项研究表明，对LAM经治无耐药的患者，应用ETV治疗192周时的耐药发生率高达18%，表明即使LAM经治无耐药，LAM的暴露史也可显著增加ETV再治疗耐药风险（图4）。
图4 有LAM暴露史患者，ETV再治耐药风险显著增加
另一项研究对LAM经治无耐药、停药复发者分别予以LAM单药或LAM+ADV联合治疗，结果显示，联合治疗组的病毒学应答率和HBeAg血清学转换率均显著高于LAM单药治疗组。联合治疗组无病毒学突破或耐药突变发生，而LAM单药治疗组有5例发生病毒学突破，并全部检测到rtM204V/I变异。
因此，对NA经治复发再治疗的患者, 联合治疗可以取得满意的病毒学应答和HBeAg血清学转换率，耐药发生率低。
长期联合治疗的顾虑
对于长期联合治疗的一些顾虑，成军教授也予以阐述。对于依从性问题，他指出，年龄、药物价格、疗程、疗效及患者对抗病毒治疗的认识等很多因素均影响患者的依从性，更好的疗效和积极的患者教育有助于提高患者的依从性。对于肾脏安全性，有研究发现，LAM+ADV联合治疗12个月时，血肌酐水平或肾小球滤过率与基线水平相当，和ETV单药治疗组无差异。关于多药耐药，研究表明，LAM+ADV联合治疗中位时间28个月时，新发ADV耐药率仅为1.6%，另一项研究对LAM耐药的患者联合ADV治疗6年，未检测到ADV耐药。
小结
对NA经治患者，尤其是LAM经治患者，换用ETV容易发生多药耐药，后续治疗尤为困难，而加用无交叉耐药的ADV联合治疗可以获得满意疗效，而且耐药发生率低，耐受性良好，因此，对我国NA经治患者加用无交叉耐药的药物联合治疗是优选方案。
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