窦晓光：浅谈核苷(酸)类药物优化治疗策略

来自于：中国医科大学盛京医院 2012-07-11

优化治疗策略的必要性

近年来，虽然慢性乙型肝炎治疗领域取得了长足进展，但仍有部分患者不能达到治疗终点。应用聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）或各种核苷（酸）类药物（NA）长期治疗后的乙肝病毒e抗原（HBeAg）血清学转换率为37%~48%，乙肝病毒表面抗原（HBsAg）血清学消失率仅为1%~11%不等，现有的抗病毒药物尚不能完全满足临床需要，原发无应答、不完全应答和病毒学突破降低了患者的获益。
因此，2010年中国《慢性乙型肝炎防治指南》（以下简称中国《乙肝指南》）提出了“优化治疗”的策略，用于全面管理慢性乙型肝炎患者的治疗，进一步提高疗效，减少耐药发生。

2010年中国《乙肝指南》关于“NA治疗的预测疗效和优化治疗”的推荐意见为，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。国外学者提出了NA治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。

但是，各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且，对于应答不充分者，采用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究验证。

优化治疗策略在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的应用

根据患者基线情况可预测疗效 主要根据患者基线时的病毒载量和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平确定治疗时机，并对患者的依从性、既往治疗史、经济情况、年龄、生育要求等进行全面的个体化考虑，选择最合适的初始治疗方案。HBeAg阳性患者基线病毒载量低、ALT水平高和肝组织学活动度评分高可预测治疗后的HBeAg血清学转换率较高，而基线高病毒载量则预示治疗早期应答不佳的概率较高。

有研究表明，基线时HBV DNA≥108 copies/ml的HBeAg阳性初治患者应用恩替卡韦（ETV）治疗48周时的HBV DNA检测不出率仅为58%，表明高病毒载量的患者应用ETV单药治疗的疗效欠佳，如果采用拉米夫定（LAM）和阿德福韦酯（ADV）初始联合治疗，则可显著提高疗效：基线HBV DNA＞108 copies/ml的患者接受LAM和ADV联合治疗24周时，HBV DNA检测不出率和ALT复常率分别高达88.6%和94.3%。

治疗过程中的疗效预测和优化治疗 治疗过程中，应根据患者的早期病毒学应答情况，调整治疗方案，以达到更佳的长期疗效。NA治疗早期达到HBV DNA检测不出可预测远期耐药率低，从而更好地获得持续病毒学应答，HBeAg阳性患者的HBeAg血清学转换率提高。

采用优化治疗策略，在LAM治疗24周时，如达到HBV DNA检测不出，则继续LAM 单药治疗，如仍可检出HBV DNA，则加用ADV联合治疗，48周时的HBV DNA检测不出率高达82.9%（图1）。根据替比夫定（LdT）治疗24周时的HBV DNA应答情况调整治疗方案，也可显著提高病毒学应答率，减少耐药发生。不同文献报道，应用ETV治疗48周时，HBeAg阴性和阳性患者的部分应答率约为9%~42%，如继续应用ETV单药治疗，这些患者的长期疗效降低，3年累计持续病毒学抑制率和HBeAg血清学转换率均显著低于48周时达到完全应答的患者。



图1 根据24周HBV DNA应答调整LAM治疗方案的病毒学应答率高

中国前瞻性单队列研究对44例ETV应答不佳的患者（包括16例ETV初治患者和28例LAM经治患者，其中18例患者存在YMDD变异）加用ADV联合治疗，平均治疗16.4个月时，77.3%达到HBV DNA检测不出。另外，NA治疗期间出现HBsAg下降的患者发生HBeAg或HBsAg清除的机会增加，将来可能根据治疗过程中的HBsAg水平调整治疗方案。

因此，在NA治疗过程中，可根据早期病毒学应答情况调整后续治疗。在LAM或LdT治疗过程中，早期病毒学应答不佳的患者及时加用ADV联合治疗，可显著提高疗效，减少耐药；在ETV治疗中，部分应答的患者长期疗效降低，及时加用ADV联合治疗，可提高病毒学应答率。

停药后的复发风险预测 2010年中国《乙肝指南》推荐NA治疗的停药指征为：HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换并巩固1年以上，总疗程至少已达2年者；HBeAg阴性患者达到完全病毒学应答并巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至少已达到2年半者。根据停药指征和有效预测指标的评估确定治疗终点，有助于提高停药后的持续应答率。

一项研究表明，NA治疗结束时血清HBsAg 水平＜2.0 log10 IU/ml或治疗12周时HBV DNA水平≤1000 copies/ml者停药后复发的风险显著低于其他患者。另一项回顾性分析结果发现，停药时HBeAg阳性或HBV DNA＞3.0 log10 copies/ml的患者至少90%在停药后1年内复发，需要长期治疗以达到HBeAg阴性且HBV DNA＜3.0 log10 copies/ml，对于成功停药非常重要，血清HBsAg和核心相关抗原水平也是与复发独立相关的显著因素。

复发再治疗时的优化策略 慢性乙肝患者接受各种NA长期规范的抗病毒治疗，达到指南推荐的标准停药后，仍有很大部分发生复发，再次抗病毒治疗受到越来越多关注，但面临许多困难：NA治疗应答不理想及病毒学突破者的病毒准种复杂度增加，已经存在多个耐药位点准种的情况下换药治疗，可在药物选择性压力下快速发生耐药，影响后续治疗的疗效；另外，复发再治疗时，患者的治疗信心降低，经济负担、疗程延长、停药可能性降低等多种因素也影响到患者的依从性。因此，复发再治疗的指征一般掌握为：停药后出现HBV DNA阳性且ALT≥2×正常上限（ULN），并且需要考虑既往治疗用药史、治疗的疗程与治疗应答、耐药史等影响治疗的其他因素。

复发再治疗时，联合治疗较单药治疗具有显著优势。无论既往是否发生LAM耐药，LAM经治患者换用ETV单药治疗的耐药风险均显著增加。研究表明，LAM经治无耐药患者和有LAM耐药患者换用ETV（剂量分别为0.5 mg/d和1.0 mg/d）单药治疗，192周时的ETV耐药发生率分别高达18%和47%。对于LAM停药后复发患者，采用LAM和ADV联合方案再治疗则可获得满意疗效，12个月时，病毒学应答（HBV DNA＜1000 copies/ml）率、HBeAg清除率和HBeAg血清学转换率分别高达80%、36%和28%，未发生病毒学突破及耐药，显著优于应用LAM单药再治疗的疗效（图2）。



图2 LAM停药复发患者采用LAM+ADV方案再治疗可获得满意疗效

小结

总之，现有的抗病毒药物仍不能完全满足慢性乙型肝炎治疗的临床需求，优化治疗对于提高疗效、减少耐药具有重要意义，并且应贯穿抗病毒治疗的始终和适合各类患者，基线高病毒载量、治疗早期病毒学应答不佳和复发再治疗等相当比例的患者可能需要联合治疗，最终得到更多获益。