AASLD:2011：慢性乙肝治疗新进展
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【AASLD 2011】中国专家评年会：慢性乙肝治疗新进展
【编者按】11月4日至8日的第62届美国肝病研究学会（AASLD）年会已经结束，我国各位与会专家陆续整理出有关会议的临床研究成果，并结合我国国情，为大家带来精彩的会议内容分析。以下内容来自南方医科大学南方医院侯金林教授有关慢性乙肝研究的最新临床研究进展，其中关于免疫控制的相关研究尤为令人瞩目。
作者：南方医科大学 南方医院 侯金林
聚乙二醇干扰素是实现慢性乙肝治疗目标——持久免疫控制的首选治疗
慢性乙肝病程多变复杂、危害严重，其治疗的最终目标是延缓肝脏疾病进展，减少肝硬化和肝癌发生。慢性乙肝的自然史显示，免疫控制期患者即非活动性携带者预后良好，生存率提高，甚至会出现乙型肝炎表面抗原（HBsAg）清除，这提示免疫控制是慢性乙肝治疗的关键。
因此，在治疗中应遵循自然史，以持久免疫控制为临床治疗目标。持续免疫控制定义为停药后维持持久应答，乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性患者停药后持久的HBeAg血清学转换，HBeAg阴性患者停药后持久的乙肝病毒（HBV） DNA≤104拷贝/ml和HBsAg定量低水平。
α干扰素与核苷（酸）类似物是目前治疗慢性乙肝的主要药物， 其中核苷（酸）类似物通过直接抑制病毒发挥抗病毒作用，实现持久免疫控制需要依赖机体免疫功能。对大部分患者而言，与干扰素比较， 核苷（酸）类似物诱导的HBV DNA抑制和HBeAg血清学转换难以持久，停药后复发率高。本届AASLD年会公布了一组针对这一问题的研究结果。
帕克（Park）等报告了一项评估恩替卡韦治疗持久性的回顾性研究结果。研究为期5年，共计纳入673例接受恩替卡韦治疗的代偿期患者，其中127例初治患者在研究结束前停止治疗。这部分患者中的68例在HBV DNA转阴（平均治疗141天）并巩固治疗（平均410天）后停药，其中44例在停药后接受随访。结果显示，停药后120天复发率达84%（37/44）。杰恩（Jeng）等的研究在HBeAg阴性患者中进行，患者在恩替卡韦治疗实现HBV DNA转阴后停药。结果显示，停药后复发率持续增加，停药后6个月为28%（22/79），停药后1年为53%（33/62）。这些研究结果均表明，核苷（酸）类似物治疗的持久应答有限。
干扰素，尤其是聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）兼具免疫调节与抗病毒的双重作用机制，可实现持久免疫控制。在本届年会上，多项新研究结果验证了Peg-IFN的这一优势。
阿伦兹（Arends）等的研究发现，Peg-IFNα-2a（派罗欣）治疗早期的血清IFN-γ诱导蛋白10（IP-10）水平升高与应答相关，并与治疗24周和48周HBsAg下降相关，表明Peg-IFNα-2a对免疫调节的作用是其疗效的基础。佐滕杰克（Zoutendijk）等的研究比较了在HBeAg阳性慢性乙肝患者中，Peg-IFN 1年与恩替卡韦长期治疗的血清学应答差异。结果发现，48周Peg-IFN治疗的HBeAg血清学转换率与HBsAg清除率均优于恩替卡韦长期治疗（图1）
图1 聚乙二醇干扰素与恩替卡韦相比的HBeAg血清学转换率
HBsAg定量指导的RGT治疗策略提高持久免疫控制
HBsAg是持久免疫控制的重要临床标志，陈（Chan）等的长期随访研究证实，免疫控制期患者的HBsAg定量水平最低。干扰素治疗可实现持久免疫控制，降低HBsAg定量水平，赖克博斯特（Rijckborst）等的研究证实，Peg-IFNα-2a 48周治疗可降低HBeAg阴性患者肝内HBsAg和乙肝核心抗原（HBcAg）表达，且停药后24周肝内HBsAg表达与血清HBsAg定量显著相关。
诸多研究已证实在干扰素治疗期间，HBsAg定量的改变可预测持久免疫控制。在本届年会上，兰珀特库（Lampertico）等对Peg-IFNα-2a治疗HBeAg阴性慢性乙肝期间HBV DNA、HBsAg定量的改变与停药后1年的持久应答之间的关系进行了分析。结果显示，Peg-IFNα-2a治疗24周的HBsAg＞7500 IU/ml是48周治疗或96周治疗停药后持久应答的强阴性预测指标（48周治疗93%，96周治疗100%），而治疗24周不同的HBV DNA状态者停药后的持久应答率并无显著差异（图2）。该研究结果提示，在干扰素治疗期间，HBsAg较HBV DNA更适合作为预测持久免疫控制的指标。
图2 聚乙二醇干扰素α-2a治疗24周，不同HBsAg定量与HBV DNA水平和停药后1年持续应答率之间的关系
基于治疗期间HBsAg定量改变对持久免疫控制的预测作用，根据HBsAg定量应答指导治疗的个体化方案（RGT）被认为可提高干扰素持久免疫控制，在临床治疗中受到推荐。笔者等专门开展了RGT研究，旨在评估根据Peg-IFNα-2a 24周HBsAg与HBV DNA应答情况调整治疗方案的实际疗效。
研究纳入HBeAg阳性初治患者，给予Peg-IFNα-2a治疗，根据24周应答情况调整治疗方案。早期应答者，即24周HBsAg＜1500 IU//ml且HBV DNA＜105 拷贝/ml者，继续Peg-IFNα-2a治疗至48周；其余患者（缓慢应答者）随机接受继续Peg-IFNα-2a治疗至48周、Peg-IFNα-2a联合阿德福韦酯治疗至96周或Peg-IFNα-2a单药治疗至96周。各组停药后均随访24周。目前该研究已有261例患者完成了24周Peg-IFNα-2a治疗。中期分析显示，与缓慢应答者相比，早期应答者的24周HBeAg清除率、血清学转换率均更高，12周和24周HBsAg定量下降亦更明显。缓慢应答者，即Peg-IFNα-2a 24周HBsAg定量水平较高、预期疗效较差者，能否通过联合或延长治疗提高疗效，将随着未来RGT研究的进展得到验证。
在本届年会上，几项Peg-IFNα-2a联合与延长治疗的研究带来令人鼓舞的结果。在联合治疗方面，以往Peg-IFNα-2a联合治疗较多的是与拉米夫定或阿德福韦酯的初始联合，谢青等的研究则为干扰素联合治疗的方案提供了新思路。218例HBeAg阳性患者分别接受Peg-IFNα-2a治疗48周，Peg-IFNα-2a治疗48周中间联合恩替卡韦治疗24周，恩替卡韦治疗20周后与Peg-IFNα-2a重叠治疗4周，随后Peg-IFNα-2a单药治疗48周。结果显示，Peg-IFNα-2a联合恩替卡韦可诱导停药后持久的HBsAg清除。在延长治疗方面，贺永文等的小样本研究结果显示，Peg-IFNα-2a 96周延长治疗与48周治疗相比，可提高停药后24周HBsAg清除率，且安全性良好。
核苷（酸）类似物经治患者 持久免疫控制的治疗探索
难以实现安全停药，停药后复发率高，是核苷（酸）类似物的普遍问题，也日益成为慢性乙肝治疗的临床难点。
宁琴等的OSST研究为解决这一临床难点进行了积极的探索。研究纳入接受恩替卡韦治疗1~3年的HBeAg阳性患者，所有患者HBV DNA＜103 拷贝/ml且HBsAg＜100 PEIU/ml。患者入组后随机接受继续恩替卡韦治疗48周，或Peg-IFNα-2a治疗48周（Peg-IFNα-2a和恩替卡韦重叠治疗8周）。研究结果中期分析显示，在恩替卡韦经治患者中，换用Peg-IFNα-2a较恩替卡韦继续治疗的疗效更好。在48周治疗期间，Peg-IFNα-2a治疗组HBsAg下降更快，治疗48周两组间具有显著差异， Peg-IFNα-2a治疗48周HBsAg清除率显著高于持续恩替卡韦治疗组（图3）。
图3 在恩替卡韦经治患者中，聚乙二醇干扰素α-2a治疗与持续恩替卡韦治疗的血清学应答比较
此外，该研究还提示，恩替卡韦经治患者的基线HBsAg定量与HBeAg状况可能是Peg-IFNα-2a再治疗效的重要影响因素。研究中Peg-IFNα-2a治疗前HBsAg＜3000 IU/ml且HBeAg阴性者治疗结束的HBsAg清除率较高，达到27%。这也为如何在核苷（酸）类似物经治患者中进行筛选，采用Peg-IFNα-2a治疗实现免疫控制提供了参考。
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