治疗HBeAg阴性慢乙肝能联合用药吗

治疗HBeAg阴性慢乙肝：能联合应用IFN与NA吗？
作者：北京大学第一医院 王贵强

　　问题——江西省上饶市第二人民医院 王春喜：

　　对于HBeAg阴性慢性乙肝，干扰素（IFN）治疗至少需要1年以上，且停药后复发率仍较高。相关文献显示，其持续应答率仅20%～30%。

　　能否在患者完成IFN治疗后继续采用核苷（酸）类似物（NA）进行3～5年的巩固治疗，以此来提高持续应答率及表面抗原清除率。国内外是否有相关文献报告？

　　解答和讨论——北京大学第一医院 王贵强：

　　聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）治疗HBeAg 阴性慢性乙肝1年，停药随访3年有43%持续应答，其中8%出现HBsAg 消失。但不论是IFN 还是NA 治疗HBeAg阴性慢性乙肝，停药复发率均高。

　　因此，对IFN 无应答者，目前常建议进行NA长期治疗，并将HBsAg消失作为治疗终点。

　　HBeAg 阴性慢性乙肝治疗效果差的原因

　　HBeAg 阴性慢性乙肝治疗停药后容易复发是相对于HBeAg 阳性慢性乙肝而言，其原因目前尚不清楚。

　　HBeAg阳性慢性乙肝经过治疗后出现HBeAg血清学转换常常提示持久应答，即所谓的“免疫控制”。

　　但对于HBeAg 阴性慢性乙肝，由于乙肝病毒（HBV）前C区变异或核心区启动子（BCP）变异，导致HBeAg不表达，被称为“免疫逃逸”，即逃避机体免疫的攻击。机体免疫应答弱，可能是停药复发的重要原因。

　　鉴于此，对HBeAg阴性慢性乙肝应该考虑更长时间的治疗，以维持治疗应答，最终获得HBsAg消失和血清学转换。

　　IFN 与NA“联合治疗”研究新进展

　　IFN 不适合长期治疗。IFN 和NA“ 联合治疗”、“ 序贯治疗”抑或是“交替治疗”是否可增加持久应答以及提高HBsAg清除率，均值得探索。

　　国内曾有研究拉米夫定治疗6个月，然后改为普通IFN2b治疗6个月，对照组为单独应用IFN。两组治疗应答率无显著差异。而目前尚未见先用IFN治疗，然后再用NA进行治疗的研究。

　　对IFN治疗出现应答者，停药后加用NA治疗，在理论上可有效抑制残留病毒，尤其是肝外复制的病毒，可能会降低复发率，提高持久应答率，甚至提高HBsAg 消失和血清学转换率。

　　拉米夫定联合Peg-IFNα-2a治疗较单用IFN未显示出优势。

　　最近，意大利学者在一项研究中将60例HBeAg阴性慢性乙肝患者随机分为两组，一组应用Peg-IFNα-2a联合阿德福韦酯，一组单用Peg-IFNα-2a，治疗48周，随访24周。结果显示，48周时，联合治疗组和单用Peg-IFNα-2a 组血清HBV DNA<2000 IU/ml的患者分别为67%（20 例/30 例）和37% （11 例/30 例），差异显著（P=0.02）。两组的ALT复常率分别为57%（17例/30例）和30%（10 例/30 例），

　　差异显著（P=0.03）。随访24周时两组的持续病毒学应答率分别为23.3%和20%，无明显差异。联合治疗的安全性良好。该研究提示IFN 和其他NA的联合治疗值得进一步研究[Antivir Ther 2009，14:1165]。

　　须指出，Peg-IFNα-2a联合替比夫定治疗的初步研究也显示了很好的疗效（未发表资料），但由于二者联合会出现严重的外周神经副作用而终止了研究。