核苷(酸)类似物耐药的救援治疗

广州南方医科大学南方医院肝病中心 侯金林 孙剑

第十四次全国病毒性肝炎及肝病学术会议报道

救援治疗的定义

核苷（酸）类似物治疗慢性乙肝过程中产生的病毒耐药性是影响抗病毒疗效的重要原因。HBV耐药性的产生可引起患者HBV DNA反跳和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平上升，甚至导致更严重的后果，威胁患者生命。借鉴对人免疫缺陷病毒（HIV）耐药患者治疗和管理的经验，学者们将HBV耐药后的处理称为救援治疗。

对救援治疗，目前缺乏规范的定义，而且，定义的内涵也在不断演变, 通常是指寻求一种新的治疗方法来处理耐药患者，以挽救耐药后可能导致的严重后果。

救援治疗的药物选择

　　由于HBV对不同核苷（酸）类似物的耐药通路不尽相同，部分药物间又存在交叉耐药问题，因此需要合理选择救援治疗的药物，原则是尽量不选择具有交叉或部分交叉耐药的药物。

　　已有的研究表明，拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦均属于核苷酸类药物，三者之间存在一定程度的交叉耐药，而阿德福韦属于核苷类似物，一般认为，它与上述3种药物不存在交叉耐药。美国肝脏疾病研究学会（AASLD）、亚太肝脏研究学会（APASL）和欧洲肝脏研究学会（EASL）的慢性乙型肝炎治疗指南均对耐药救援治疗的药物选择进行了相应的推荐（见下表）。

表 AASLD、APASL和EASL指南推荐的HBV耐药救援治疗策略

拉米夫定耐药救援治疗方案的比较

目前，针对拉米夫定耐药后的救援治疗研究较多，对阿德福韦、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦耐药的临床研究资料较少，特别是缺少不同治疗方案间的比较。

方案1 　　阿德福韦或拉米夫定联合阿德福韦

　　2004年前后的研究发现，拉米夫定耐药后改为阿德福韦单药治疗，与联合应用拉米夫定和阿德福韦的抗病毒作用在1年内无明显差别，但2005年以后的更多研究发现，在单用阿德福韦治疗过程中，阿德福韦耐药发生率明显升高，显著高于阿德福韦在核苷初治患者中的耐药发生率。

一项随机对照研究证实，联合治疗能降低阿德福韦耐药的发生率。研究者将42例出现YMDD变异同时伴有临床和病毒学突破的HBeAg阴性慢性乙肝患者随机分为2组，一组单用阿德福韦治疗，另一组联合拉米夫定和阿德福韦治疗。治疗开始后12个月，两组患者的HBV DNA和ALT指标无明显差别，但阿德福韦治疗组有21%发生阿德福韦基因型耐药，而联合治疗组未发现有对阿德福韦耐药者。

最近兰佩蒂科（Lampertico）等对145例拉米夫定耐药的HBeAg阴性患者进行研究，所有患者采用阿德福韦联合拉米夫定治疗，均未出现病毒学和临床突破，在治疗1、2、3、4年时阿德福韦耐药的累积发生率分别为1%、2%、4%、4%。因此，目前国际和国内的治疗指南均建议采用联合治疗的方法来处理拉米夫定耐药患者。

但是，一些长期的较大规模的研究主要是针对HBeAg阴性患者，患者病毒水平相对较低，且主要来源于基因D型流行率较高的地中海地区。到目前为止，尚没有针对HBeAg阳性患者的较大样本研究。

方案2 　　恩替卡韦

与HBV野毒株相比，恩替卡韦对拉米夫定耐药毒株的抗病毒效果明显较低，而且YMDD变异的存在会降低恩替卡韦的耐药基因屏障。临床研究显示，采用恩替卡韦1 mg/d治疗拉米夫定耐药患者，48周后仅有19%的患者HBV DNA水平低于检测下限，而采用恩替卡韦治疗核苷初治患者该比例可达到67%。而且，恩替卡韦治疗拉米夫定耐药患者，治疗5年出现恩替卡韦耐药的比例达到50%，治疗核苷初治患者该比例仅为1%。

因此，目前恩替卡韦单药不作为治疗拉米夫定耐药患者的优先选择方案。

方案3 　　替诺福韦

已有临床研究证实，替诺福韦可有效治疗拉米夫定耐药患者，当采用300 mg/d治疗时，替诺福韦的抗病毒作用要明显强于阿德福韦10 mg/d。

德国学者的一项研究对比了阿德福韦和替诺福韦在拉米夫定耐药患者中的疗效。在53例拉米夫定基因型耐药且HBV DNA>106 copies/ml的患者中，35例接受替诺福韦治疗72～130周，另外18例接受阿德福韦治疗60～80周。结果显示，治疗48周时，阿德福韦组有44%的患者HBV DNA<105 copies/ml，而替诺福韦组该比例达100% (P =0.001)。两组患者均未发生严重不良反应，未发现替诺福韦基因型耐药（直至治疗130周）。

基于现有的资料和我国目前所上市的抗病毒药物，治疗拉米夫定耐药的最佳方案为拉米夫定+阿德福韦，不主张单用恩替卡韦治疗拉米夫定耐药。有关恩替卡韦联合阿德福韦治疗拉米夫定耐药的研究正在进行。

方案4 　　长效干扰素

我们开展了一项随机对照临床研究，对聚乙二醇干扰素α-2a（PEG IFN α-2a）和阿德福韦在拉米夫定耐药HBeAg阳性患者中的疗效及安全性进行比较。研究纳入了经检查证实存在YMDD变异的235例HBeAg阳性慢性乙肝患者，按2:1的比例将其随机分配到两组，一组（135例）接受PEG IFN α-2a 180 μg/w，治疗48周，停药后继续随访24周，另一组（80例）接受阿德福韦10 mg/d，治疗72周。所有患者在研究开始前12周同时接受拉米夫定100 mg/d治疗。

48周中期分析结果显示，与阿德福韦组相比，PEG IFN α-2a治疗组出现HBeAg消失（14.2%对5%）和血清学转换（9%对2.5%，P=0.033)的患者比例较高，且乙肝表面抗原（HBsAg）下降幅度更大，PEG IFN α-2a治疗组有4%的患者在48周时达到HBsAg转阴，而阿德福韦组没有发生HBsAg转阴。更重要的是，在经PEG IFN α-2a治疗取得HBeAg血清学转换的患者中，48周时实现HBsAg转阴的患者比例达到43%，研究最终的结果还在进一步分析中。 责任编辑 杜佳梅 消化·肝病