拉米夫定研讨会:核苷类似物抗病毒治疗现状与展望

1999年，首个口服核苷类似物拉米夫定（LAM）在中国上市，目前已经陆续有4种核苷类似物应用于我国临床，使中国慢性乙肝治疗迈上了一个新的台阶。尽管如此，目前的乙肝治疗手段的疗效与理想治疗目标之间仍存在着很大差距。

2009年6月7日，由《中华传染病杂志》和《病毒性肝炎论坛》编辑部主办的题为“慢性乙肝口服核苷类似物抗病毒治疗的现状与展望”的高层专家研讨会在京召开。翁心华、贾继东、侯金林、任红、成军、王宇明、陈成伟、万谟彬、周霞秋、陆志檬等教授及李兰娟院士等二十余位肝病界知名专家就核苷类似物长期抗病毒治疗面临的挑战、核苷类似物优化治疗方案以及特殊人群的抗病毒治疗等热点问题展开讨论。本期D4~D6版就其中部分精彩内容作一介绍，与读者共享。

核苷类似物十年成就与挑战

广州南方医院侯金林教授首先报告。他谈到，过去的十年是乙肝治疗取得长足进步的十年，实验室检测方法不断改进，国内外相关指南陆续出台，新药的研发上市更为乙肝治疗带来了希望。1998年，美国食品与药物管理局（FDA）正式批准拉米夫定上市，这标志着乙肝口服抗病毒治疗“新时代”的来临。

成就

1999年，拉米夫定的Ⅲ期临床注册研究在《新英格兰医学杂志》上发表，研究显示，拉米夫定可有效抑制乙肝病毒(HBV)，这标志着第一个有效治疗慢性乙肝的核苷类似物诞生，开创了口服抗病毒治疗的新纪元。

2000年，希夫（Schiff）等对63例慢性乙肝患者接受拉米夫定治疗前、治疗1年及3年的肝活检标本进行评价发现，与治疗前相比，治疗1年后，57%的患者组织学活动度指数（HAI）评分降低≥2分,从而证实肝硬化可以被逆转。

2004年，《新英格兰医学杂志》发表一项研究，证实长期拉米夫定治疗可延缓患者的疾病进展，随着治疗时间延长，拉米夫定治疗组与安慰剂组的差距越来越明显，36周时安慰剂组有21%的患者发生疾病进展，而拉米夫定治疗组仅有9%（图1），同时还证实拉米夫定治疗可预防肝细胞癌（HCC）的发生，拉米夫定治疗组HCC发病率为3.9%， 对照组为7.4%。这一研究被称为核苷类似物治疗慢性乙肝里程碑式的研究。

这十年中，核苷类似物对HBV相关特殊患者的治疗经验也更加成熟。王宇明教授一项有关肝衰竭患者抗病毒治疗的荟萃分析表明，接受拉米夫定治疗的肝衰竭患者生存率明显高于对照组，其中90天是一个重要的截点。

一项针对血清HBV DNA>1000 MEq/ml妊娠女性的多中心随机双盲安慰剂对照研究显示，在母亲接受100 mg/d拉米夫定治疗且新生儿接受乙肝疫苗+高价免疫球蛋白（HBIg）治疗后，出生52周的婴儿乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率（10/56例，18%）显著低于对照组（23/59例，39%，P=0.014），前者的HBV DNA可检测率亦有显著降低（P=0.003）。

美国学者乔纳斯（Jonas）等在慢性乙肝患儿中开展的一项为期3年的随机对照研究显示，在获得病毒学应答（HBeAg转阴和HBV DNA检测不到）的患者中，拉米夫定治疗52周患者的持续HBeAg血清转换率为82%，治疗2年以上患者的持续HBeAg血清转换率为>90%，且无拉米夫定相关严重不良事件发生。

挑战

目前，乙肝抗病毒治疗面临的问题与挑战包括：① 治疗指征的拓展（包括特殊人群、儿童等)；② 总体的HBeAg 和HBsAg转换率不理想；③ 部分患者无应答或者不完全应答；④ 更确切的疗效预测指标是什么？如何优化疗效？⑤长期治疗和耐药的挑战（多药耐药）； ⑥ 长期用药的安全性。

对几种乙肝抗病毒核苷类药物的分析提示(非头对头研究，不同患者人群和研究设计)，长期治疗可实现的最高的HBeAg血清转换率也仅有50%左右，且治疗1～2年患者的HBeAg血清学转换率也无显著差异。此外，抗病毒治疗无应答、不完全应答和病毒学突破也是治疗的难题。


图1 拉米夫定治疗组和安慰剂组的疾病进展情况

图2 基线ALT较高的患者经拉米夫定长期治疗后HBeAg血清转换率较高

核苷类似物疗效预测

　　北京地坛医院成军教授的报告则是从疗效预测的角度为优化治疗提供了更多更充实的证据。

基线疗效预测

乙肝自然史决定患者的不同基线状况，通过其基线情况可以部分预测抗病毒治疗的结局。在接受口服制剂的患者中，基线丙氨酸氨基转移酶（ALT）和HBV DNA水平可以作为预测因素。

无论是对于HBeAg阳性还是HBeAg阴性患者，都是HBV DNA水平低者进行抗病毒治疗的效果比较好，这一点已经得到充分证实。

香港学者袁孟峰采用拉米夫定治疗HBeAg阳性患者的结果提示，HBV DNA < 9 log10 copies/ml且ALT> 2×正常值上限（ULN）患者的HBeAg血清转换率要明显高于HBV DNA < 9 log10 copies/ml且ALT < 2×ULN的患者和HBV DNA ≥ 9 log10 copies/ml的患者。兰佩蒂科（Lampertico）对恩替卡韦（ETV）治疗患者的分析同样提示，基线HBV DNA水平较低的患者病毒学应答较好。

托马斯（Thomas）的一项研究显示，基线HBV DNA<400 copies/ml或400～103 copies/ml的HBeAg阳性患者，经LAM治疗48周，其组织学显著改善的患者比例显著高于病毒载量高者。

我国学者姚光弼牵头的拉米夫定Ⅲ期临床试验显示，患者基线ALT水平与LAM治疗1年HBeAg血清转换成正相关，治疗前ALT水平>5 × ULN的患者HBeAg血清转换率明显高于>2 × ULN和>1 × ULN者，ALT较高（>5×ULN）患者经拉米夫定长期治疗的HBeAg血清转换率最高可达71%（图2）。这表明，对于基线HBV DNA水平较低或ALT水平较高的患者，拉米夫定具有良好的疗效。

治疗中监测指标对结局的预测

治疗中的监测可以进一步预测最终的抗病毒治疗结局。有临床研究数据证实，接受LAM或替比夫定治疗的HBeAg阳性与阴性患者，治疗104周时HBV DNA检测不到率与24周时的HBV DNA载量均显著相关，24周时HBV DNA低于检测下限者2年的疗效最好。

早期病毒学应答还可预测耐药的发生。研究显示，患者接受LAM或替比夫定治疗24周时的HBV DNA载量与其治疗2年时的耐药率相关。另外两项研究证实，拉米夫定治疗24周HBV DNA转阴患者2年后的应答好，ALT复常率高，耐药率低。

香港学者袁孟峰认为，拉米夫定的5年理想应答为连续2 年以上 HBV DNA<2000 copies/ml直至治疗5年，HBeAg血清转换，ALT水平正常，无YMDD变异。他对74例HBeAg阳性患者进行的长达5年的临床观察显示，与HBV DNA较基线下降程度相比，HBV DNA水平更具有预测价值。

那么，早期应答对远期结局的预测是否为核苷酸类似物的共性呢？阿德福韦治疗HBeAg阴性患者的研究显示，48周时HBV DNA水平<3 log10 copies/ml患者的耐药率要明显低于病毒载量高者。日本学者小桥（Kobashi） 等对2例恩替卡韦耐药患者的长期监测证实，ETV早期应答不理想也与耐药发生存在相关性。

（艾彤 整理）

拉米夫定治疗慢性乙肝高层专家研讨会报道（二）

基于疗效预测的HBV抗病毒优化治疗

对核苷类似物进行优化治疗可提高疗效，预防耐药，继而改善组织学应答和最大程度延缓疾病进展。在会上，第二军医大学长海医院万谟彬教授报告了有关拉米夫定（LAM）优化治疗的临床证据及优化治疗方案，并与参会专家进行了热烈的讨论。

LAM优化治疗的临床试验证据

　　在今年亚太肝脏研究学会（APASL）年会上，有学者报告了一项根据患者基线参数及治疗中应答情况对LAM进行优化治疗的研究。

研究者根据基线参数将拟接受LAM治疗的患者分为3组，第1组（17例）：基线HBV DNA<109 copies/ml，丙氨酸氨基转移酶（ALT）>2×正常值上限（ULN）；第2组（22例）：基线HBV DNA<109 copies/ml，ALT<2 ×ULN；第3组（35例）：HBV DNA>109 copies/ml。

根据基线选择患者后，治疗 5年结果显示，第1组患者的预后最好，ALT 复常率为 88.2%，76.4% 患者HBV DNA 被抑制（<4 log10 copies/ml），其中41.2%患者< 35 copies/ml，HBeAg 血清学转换率为82.4%，YMDD 变异率低（35.5%），但仍不满意。

研究者将治疗第4周HBV DNA截点值设为<4 log10 copies/ml，第1组达到截点值者占29.4%（5/17例）。5年后，这5例患者 HBV DNA均检测不到（<35 copies/ml），ALT均复常，均发生 HBeAg 血清学转换，未出现YMDD 变异。

如将治疗24周时HBV DNA截点值设为<3 log10 copies/ml，第1组有58.8%（10 / 17例）患者达到该截点值。这些患者在5年后，60%患者 HBV DNA检测不到 (<35 copies/ml)，80%患者HBV DNA<3 log10 copies/ml，90%患者HBV DNA < 4 log10 copies/ml，ALT复常率为100%，HBeAg 血清学转换率为90%，YMDD变异率为10%。

因此，对于核苷类似物初治的HBeAg阳性患者，如ALT>2×ULN和HBV DNA<109copies/ml或HBeAg阴性患者如HBV DNA<107 copies/ml，选用LAM治疗可获较好的早期应答及远期疗效。

此外，应及时识别可能发生耐药的患者，在患者病毒学突破之前采取主动措施，预防临床学突破的发生，这就需要选择合适的治疗应答监测时间点。对于LAM治疗，根据治疗12周的病毒学应答，可识别原发无应答患者；根据治疗24周的病毒学应答，可识别出哪些患者需要联合治疗（见图1）。

优化治疗中部分应答患者的药物选择

　　阿德福韦酯（ADV）与大部分核苷类似物无共同的交叉耐药位点。研究证实，LAM耐药患者在加用ADV后可重新获得持续病毒学应答。还有研究证实，对于LAM耐药患者，加用ADV继续治疗患者的继发耐药率显著低于换用恩替卡韦者。

对于恩替卡韦耐药患者， LAM+ADV联合治疗6个月后，HBV DNA水平显著下降，无患者对LAM+ADV原发无应答。今年《国际肝脏病学》（Hepatol Int）杂志上的一项病例报告显示，1例初始接受恩替卡韦治疗患者在发生耐药后，接受LAM+ADV联合治疗，患者获得持续病毒学应答。

总结

通过基线预测和治疗中监测的优化抗病毒治疗方案可提高远期的治疗应答率，最大程度地达到治疗目标。

对于LAM，通过患者基线参数和治疗24周时的病毒学应答来优化治疗，可有效提高疗效和预防耐药的发生。

对于核苷类似物治疗中不完全病毒学应答的患者，早期联合治疗有助于获得理想疗效。
图1 LAM优化治疗方案流程图

图2 LAM治疗失代偿性肝硬化患者：治疗后累计生存率显著提高



乙肝失代偿性肝硬化的抗病毒治疗

第三军医大学西南医院王宇明教授报告了失代偿性肝硬化的抗病毒治疗问题。

对于失代偿性乙肝肝硬化，须尽早开始抗病毒治疗，以达到抑制病毒复制，改善肝功能，延缓或减少肝移植的目的。

目前，失代偿性乙肝肝硬化抗病毒治疗的首选用药是LAM，一旦出现耐药可加用其他抗病毒药物。对于肝移植患者，移植前后也应进行LAM及乙肝免疫球蛋白（HBIG）治疗，预防移植后复发。

LAM是理想的失代偿性肝硬化抗病毒药物

　　理想的乙肝失代偿性肝硬化抗病毒药物应起效迅速，抗病毒疗效明确，安全性更好，有丰富的循证医学证据支持，性价比好。LAM符合上述要求。目前，LAM在临床中的应用十分广泛，包括代偿性慢乙肝患者、失代偿性肝硬化患者及接受免疫抑制治疗的患者。

LAM治疗失代偿性肝硬化的临床研究证据

　　多项研究显示，采用LAM治疗失代偿性肝硬化患者，可持久有效抑制病毒复制，改善肝脏炎症，使患者血清HBV DNA和ALT水平迅速下降，并维持在较低水平。LAM治疗还可升高患者白蛋白水平，降低胆红素水平，可显著改善肝纤维化，减少肝性脑病等并发症。

另外，LAM治疗可显著延长失代偿性肝硬化接受肝移植时间。对于肝移植患者，在移植前后接受LAM+HBIG，移植后乙肝复发率及5年生存率均显著改善。还有研究显示，LAM治疗失代偿性肝硬化患者，治疗后累计生存率显著提高（图2）。

多项指南推荐LAM治疗失代偿肝硬化

　　APASL 2008年的指南推荐，对于明显肝功能失代偿或即将发生失代偿的肝病患者，初治可选用LAM。中国慢乙肝指南推荐，对于HBV DNA阳性、ALT正常或升高的失代偿肝硬化患者，在知情同意的基础上给予LAM治疗。

专家点评

　　贾继东教授：在进行乙肝长期抗病毒治疗的药物选择时，必须全面衡量其疗效、安全性、耐药性和价格，这几点缺一不可。

　　翁心华教授： 要想解决口服核苷类似物所面临的问题，一方面要依赖于新药物的研发，另一方面要对现有的药物治疗进行优化，一种药物不能解决所有患者的问题，应选择合适的患者群体进行治疗，才能取得良好的效果。

　　任红教授： 对于乙肝特殊治疗人群，包括失代偿性肝硬化的患者以及免疫抑制患者应予以高度重视，因为这部分的患者是最需要治疗的，是必须治疗的。

（舒扬 整理）

拉米夫定治疗慢性乙肝高层专家研讨会报道（三）

在免疫抑制患者中预防HBV再激活

浙江大学医学院第一附属医院李兰娟院士报告了有关如何预防肿瘤患者化疗中HBV再激活的问题。

肿瘤化疗患者HBV 再激活发生率高且预后差

HBV再激活定义和诊断0HBV再激活定义和诊断

1975 年，万兹（Wands）将HBV 再激活定义为：HBsAg 阳性患者血清HBsAg 滴度增加，HBsAg阴性和（或）HBsAb阳性患者出现HBsAb 消失伴HBsAg 重现。2000 年约（Yeo）将该定义进一步更新为：细胞毒性药物化疗期间或之后立即出现肝炎，伴随HBV DNA水平明显升高，较基线水平≥10倍，或绝对值达1×109 copies/ml，且排除其他感染，即可诊断为HBV再激活。

化疗中HBV再激活自然史

化疗药和甾体类固醇引起的免疫抑制可激活HBV，并使HBV 复制能力增强。撤药时可引起免疫反跳，此时可能引发急性肝衰或急性肝炎，甚至肝坏死，或慢性肝炎发展为肝硬化。患者常在接受化疗2~3个疗程后出现HBV DNA 水平升高，继而出现肝功异常。延（Yen）等对626 例各种不同肿瘤的患者监测12 个月发现，患者HBsAg阳性率为4%~21%，化疗后乙肝复发率达13% ~40% ，死亡率为8% ~37%。前C区变异的慢性感染者乙肝复发时病情更严重，也更易发生肝衰。再激活原因及需要治疗的情况肿瘤（如淋巴瘤）本身的免疫抑制作用、化疗药物（包括细胞毒性药物、单抗等）引起的免疫抑制及化疗后的免疫重建（如撤除激素类药物

等）均是引发HBV 激活的原因。免疫抑制程度、血清病毒学与免疫状态等是HBV 再激活的危险因素。HBV再激活可导致患者乙肝发病和死亡。所有HBsAg阳性患者在接受免疫抑制治疗时都面临这种风险，因此需要接受预防性抗病毒治疗。具有现症感染（化疗前HBV DNA>104 copies/ml）、潜伏感染（HBVcccDNA 阳性）和既往感染（HBsAg 阴性但HBcAb 阳性）者，都可能在化疗中发生HBV激活，这些人群都需要预防性抗病毒治疗。
图1 LAM预防疗法优于早期疗法

图2 LAM预防疗法优于延迟干预

图3 LAM预防疗法可降低化疗中断率

图4 预防恶性肿瘤化疗患者HBV再激活策略

预防性抗病毒治疗是控制化疗中HBV激活的最佳方式

　　预防性用药（化疗前1周开始治疗，化疗结束后持续治疗一段时间）、早期疗法（HBV DNA水平升高而ALT水平正常时开始治疗）和延迟干预（待ALT水平升高后再治疗）是控制HBV激活的三种方法。多项研究结果均显示，预防性用药效果优于早期疗法和延迟干预。

早期疗法和延迟干预由于要等到HBV活动后再进行治疗，因此无法预防所有的肝衰或坏死，仅适用于未接受免疫抑制治疗或基线状况良好的最低危患者。研究证实， 在减少HBV复发，防止肝衰、坏死，降低化疗中断率及提高生存率等方面，预防用药组显著优于其他两种方法（图1、2）。另外，预防用药不必监测HBV DNA，所以也更加经济。

因此，预防用药防治HBsAg阳性患者化疗期间的HBV再激活最有效。

大量循证证据表明拉米夫定安全有效预防肿瘤化疗患者HBV再激活

拉米夫定预防肿瘤化疗患者HBV再激活证据充分

由于肿瘤化疗人群的特殊性，在该人群中预防HBV再激活的药物必须具备如下特点：①权威性，被多个抗HBV指南推荐使用；②有充分的循证医学证据支持；③明确的抗病毒作用；④卓越的安全性。目前，《中国慢乙肝防治指南》、AASLD、APASL、NCCN和EASL等指南均推荐拉米夫定（贺普丁，LAM）作为预防化疗患者HBV激活的药物（表1）。

多项研究表明，LAM预防肿瘤化疗患者HBV再激活的临床收益包括：改善肝功能，降低HBV DNA水平、HBV激活率、肝炎发作率、化疗中断率（图3）及死亡率。

预防肿瘤化疗患者HBV

再激活的策略

预防恶性肿瘤化疗患者HBV再激活的策略是，对所有需化疗的患者进行乙肝标志物筛查，对所有HBsAg阳性者都要用LAM进行预防性治疗。其中对于HBV DNA＞2000 IU/ml者须考虑长期抗病毒治疗，对于＜2000 IU/ml者，预防性治疗从化疗开始前1周开始，应用至化疗结束后6个月，剂量为100 mg，qd。过早停药会导致HBV的激活。

对于HBsAg阴性、HBcAb阳性、存在低复发风险患者，如果治疗中使用利妥昔单抗和（或）含类固醇的化疗方案，则同样需要预防性治疗，起始时间是化疗开始前1周，应用至化疗结束后6个月，剂量为100 mg，qd。对于接受其他方案治疗的患者，需要密切监测其肝功能指标。

对于HBsAg和HBcAb均阴性者，则不需要进行预防性抗病毒治疗（图4）。

拉米夫定安全性好

肿瘤患者在化疗中需要更好的用药安全性。国内外指南均将LAM评价为安全性好。肿瘤患者对LAM耐受性好，未发现LAM治疗相关性不良事件。LAM是目前上市最久的核苷类似物，临床上已有近十年的使用经验。因此，对于肿瘤化疗患者，LAM是安全可靠的，可以放心使用。
表1 各项指南均推荐LAM预防免疫抑制患者HBV再激活

总结

1. 免疫抑制治疗可诱导肿瘤患者HBV再激活，可致乙肝发病和死亡。

2. 预防HBV再激活需要在免疫抑制治疗之前就给予抗病毒治疗，早期预防。

3. 对于肿瘤患者的抗病毒治疗，不仅要有效抑制病毒，而且因为患者免疫力低下，所以需要使用安全性更好的药物。

4. LAM可有效抑制病毒，防止HBV再激活，安全性好，有大量的循证医学证据，是唯一被各国慢乙肝指南均推荐使用的抗病毒药物。（李然整理）