乙肝：向“治愈”挺进

　　慢性乙肝是不可能被治愈的吗？事实上，国际临床数据表明约有5％的患者通过抗病毒治疗可以实现表面抗原血清转换，也就是俗话所说的“澳抗”转阴，医学上认为的最接近乙肝治愈的指标。但是，医学专家们知道，5％仅仅是人类与乙肝病毒对抗中极小的局部性胜利。如今，全球肝病医生已经联合起来向乙肝病毒发起新的冲击：向“治愈”挺进！

　　撰稿·刘 琳(记者)

　　刚刚过去的第17个“世界艾滋病日”再度令众多乙肝病毒携带者陷入“忿忿不平”中。他们抱怨说，1.2亿的乙肝病毒携带者与84万艾滋病病毒感染者，在中国的待遇有着“天壤之别”：艾滋病携带者可以享有正常学习、工作和生活的权利；可以得到媒体和舆论的理解与同情；甚至可以受到国家领导人的接见，而乙肝病毒携带者却常常在生活中备受各种歧视，陷入求学难、就职难，甚至生存难的困境。尽管，事实上，“乙肝歧视”问题已经受到社会越来越广泛的关注，政府有关部门也出台了有关法规来保障乙肝病毒携带者以及乙肝患者的相关权益。

　　对于这些“尘俗间”的纷纷扰扰，肝病专家们似乎无心理会。去年年底，中国不少重量级肝病专家飞赴美国波士顿，参加为期3天的国际肝病大会，与来自全球各地的肝病医生一起研究探讨“治肝”大事。在他们看来，那才是解决有关乙肝社会问题的根本之道。

　　对中国专家们来说，今年的国际肝病大会是一次鼓气的大会：挑战极限，向着最高的治疗目标——乙肝表面抗原清除挺进！

　　德国著名肝病和免疫专家迈克尔·曼斯(MichaelManns)在这次国际肝病大会上吹响了集结号：“Headingfortherightdestination –HBsAg！”(向着表面抗原挺进！)

　　三方拉锯战

　　“对现代医学来说，乙肝，这种常见病，至今仍是人类尚未攻克的棘手难题之一，它难就难在‘治愈’这道最后的关口上”，程能能教授这样告诉记者。这位复旦大学医学院药理学教研室主任、中国药理学会理事在乙肝问题上并不是一个乐观者，尽管他一直在观察着、研究着他的这个老对手。

　　应该说，乙肝病毒的传播途径以及作用于人体的过程，科学家们基本上算是了然于胸的。

　　人们知道有肝炎这种严重传染病的历史其实并不很长。1883年，德国1289名造船工人在接种了由人淋巴结制备的牛痘疫苗的数周至数月后，15％的工人出现了黄疸症状，这可能是人类第一次有记录的肝炎流行事件。从此，人们开始了对肝炎病毒的研究以及搏击之旅。

　　至今，人们已经知道，病毒性肝炎可分为甲、乙、丙、丁、戊五型。在我国，甲肝和乙肝是其中最常见多发的两种，而乙肝又以其难治性和感染者众多成为医学专家们关注的焦点。据1992年全国流行病学调查结果我国人群的乙肝病毒携带率为9.75％，全国约有1.2亿乙肝病毒携带者，其中乙肝患者约有3000万，按照世界卫生组织的评估标准，属乙肝高度流行区人群乙肝病毒携带率达8％以上　；全国每年有33万乙肝患者死于乙肝相关疾病，占每年全球乙肝相关疾病患者死亡总数的三分之一。最新的数据是去年年底时北京大学肝病学专家庄辉院士公布的好消息：由于大力推行和实施为新生儿普遍接种乙肝疫苗的免疫策略，近10年，我国的乙肝病毒携带者减少了近3000万，已从乙肝高度流行区降为中度流行区。

　　程能能教授介绍说，乙肝病毒在医学上被称为嗜肝病毒，它们只对肝脏“情有独钟”，当它们进入人体后，就仿佛听到了“集结号”，通过人体循环系统迅速向肝脏聚集，进入肝细胞中进行大量复制。通常，当外来物质如病毒和细菌入侵人体时，机体免疫系统会立即启动，展开对抗外来生物的“正义之战”，毫不犹豫地努力清除“入侵者”。所以，免疫功能正常者会随着乙肝病毒的清除而逐渐痊愈。这正是我国有45％以上的人群曾感染过乙肝病毒但最终体内已没有乙肝病毒残留的原因。但如果主人的免疫部队兵力不够强大，病毒持续6个月以上仍未被清除，那么这场发生在肝脏内的战争就陷入了拉锯战，于是其主人则发展成为慢性乙肝病毒感染者或者乙肝病人，而持续的拉锯过程会导致肝细胞受损。

　　“不过，乙肝病毒往往并不是造成严重肝细胞损伤的直接杀手。”程能能教授为宿敌澄清人们对它的巨大误会。它对肝细胞损伤主要是由机体的免疫系统清除反应引起的。在严重的肝损害病例中，机体免疫系统甚至将没有被乙肝病毒侵犯的肝细胞也一同杀死。乙肝病毒最常见的是导致肝脏的损害，表现为慢性肝炎长期不愈，影响患者的生活质量，甚至影响工作。少数患者可发展为重症肝炎，危及生命。其次，慢性乙肝病毒感染是我国肝硬化和肝癌发病的主要病因，而肝硬化和肝癌是导致死亡的主要原因之一。

　　作为著名的肝病临床专家，上海市传染病医院原院长巫善明教授，每次对他的病人开始疗程之前，总要先为病人详尽地解读化验报告，告诉他们每一个数据所代表的身体状况细节。所以，他与记者的谈话也是习惯性地从化验乙肝病毒开始的。

　　判断是否感染乙肝病毒主要是通过检测体内的乙肝病毒抗体和抗原。检测澳抗(表面抗原HBsAg的俗称)，这是一项重要的临床诊断指标。但仅仅检测一种抗体还无法完全判断出乙肝病毒的现状，最好的办法就是将和乙肝相关的抗原和抗体全部检测出来，这就是：乙肝表面抗原HBsAg　、e抗原HBeAg　和核心抗原HBcAg　，以及三种抗原诱生的相应抗体，分别是表面抗体抗—HBs　、e抗体抗—HBe　和核心抗体抗—HBc　。由于技术的原因，一般实验室无法检验核心抗原，所以三对六种抗原抗体少了一项，因此医院化验乙肝病毒通常是查“乙肝五项”，俗称“两对半 ”。

　　通常所说的“大三阳”是指乙肝表面抗原、e抗原、核心抗体三项阳性；而“小三阳”指的是是表面抗原、e抗体、核心抗体阳性。各抗原抗体在临床上还有其不同的指示意义：表面抗原(HBsAg)表示体内是否存在乙肝病毒；表面抗体 (抗-HBs)表示体内是否有保护性，可以抵抗病毒入侵；е抗原(HBeAg)表示病毒是否复制及具有传染性；е抗体 (抗-HBe)则表示病毒复制是否受到抑制；而核心抗体(抗-HBc)主要表示是否感染过乙肝病毒。

　　自从发现了乙肝病毒，人类一直尝试着用药物帮助机体免疫系统夺取对乙肝病毒之战的绝对胜利，因此，医治乙肝的过程其实就是病毒、机体免疫力和药物的三方拉锯战。如今，在这个战场上，科学家们越来越透彻的研究使得药物的有效性不断提高，获得铜牌和银牌对人类来说几乎是唾手可得。所谓铜牌，是抑制及遏止乙肝病毒的复制，使患者血液中的乙肝病毒脱氧核糖核酸消失。所谓银牌，是“大三阳”转为“小三阳”；但是，在这场较量中，乙肝病毒一直牢牢把守着最后的堡垒—— 即所谓金牌，表面抗原消失同时出现表面抗体。关于这个问题，南方医科大学南方医院肝病学家骆抗先教授指出，乙肝病人在取得E抗原消失后，肝内病毒就极少复制，这样，新生的肝细胞很少再被传染；病毒感染的肝细胞会衰老而被新陈代谢掉，经过长短不一的时间，有些病人可能清除肝内病毒，获得慢性乙型肝炎的恢复了，因此医学上认为取得HBsAg消失是临床上最接近治愈的治疗目标。

　　让梦想照进现实

　　事实上，在人类与乙肝病毒争夺金牌的决赛中，虽然人类常常胜算不大，但也并非总是一败涂地。在慢性乙肝病人中，约有5％的患者通过抗病毒治疗可以实现表面抗原血清转换。但是，医学专家们知道，5％的局部胜利并不足以赢得金牌，人们还没有找到必胜的普适性规律。

　　北京大学某著名传染病专家对曾泛滥一时的“澳抗彻底转阴”的虚假广告对媒体说，谁能使乙肝表面抗原转阴率达到 10％，即有资格获诺贝尔奖。在程能能教授看来，这既是一句气话，也是乙肝“治愈之难”的现实反映。

　　找到具有普适性意义的“治愈”之道，难道真的是“不可能的任务”？

　　还是先来看看人类的铜牌和银牌是如何获得的吧。

　　20世纪60年代，布林博格(Blumberg)教授在澳大利亚土著人血清中发现了一种特别的物质与乙肝有关，他和他的同事把它称为澳大利亚抗原(Aa)，也就是今天所说的表面抗原(HBsAg)，俗称“澳抗”，它其实是乙肝病毒的一部分。几乎在同期，人类认识到在感染病毒后，机体可以产生对抗这种病毒的抗体，从而获得针对这种病毒的免疫力，并据此衍生出免疫接种技术。结合免疫接种经验，采用特定技术，布林博格团队成功地分离出乙肝表面抗原，这种不带有核酸的病毒颗粒不会致病，反倒刺激免疫系统产生抗体，有效地对抗病毒感染，把它接种给未感染乙肝病毒者，机体会产生对抗乙肝病毒的抗体，后者就是今天所说的表面抗体(HBsAb)。

　　乙肝病毒的发现使人类开始了病毒性肝炎研究的新纪元，同时也拉开了与乙肝病毒40年来的拉锯战，对乙肝这一传染病的控制之路一直是在曲折中前进。

　　乙肝病毒表面抗原的发现还使医学界意识到，如果采用适当方法对已被澳抗污染的血液进行筛查，就可大大减少输血后乙肝的发生。1972年，美国出台法律正式规定每一个献血者的血样必须经过澳抗筛查，所有血库必须对每一份血样进行澳抗检查。此举为美国每年节省约5亿美元的医疗支出，随后其他国家也相继采取了类似措施来控制乙肝的血液传播。

　　同时，科研人员加紧了疫苗的研制和推广。1981年，乙肝疫苗研制成功并被推广接种。2002年，乙肝疫苗被我国正式纳入计划免疫；2005年，我国《疫苗流通和预防接种管理条例》颁布，其中包括对全国所有新生儿实行全免费的乙肝疫苗接种。这些举措大大降低了新生儿的乙肝感染率。

　　随着对乙肝临床研究的深入，抗病毒治疗逐渐被发展为有效治疗的关键。1986年，首个干扰素问世，打响了乙肝抗病毒治疗的“第一枪”；1999年，首个抗击乙肝病毒的核苷类似物治疗药物拉米夫定上市；之后，干扰素和核苷类似物药物不断升级，临床疗效不断提高。这是目前国际公认的被证实疗效明显的两类抗乙肝病毒治疗药物，尽管它们的作用机理不同：干扰素是通过提高人体的免疫功能而起到制约病毒的作用，而核苷类似物药物的作用是抑制病毒的复制，而且这两类药物各自的优缺点也非常明显，但就是它们帮助人类夺得了对抗赛中铜牌和银牌。

　　那么，金牌的梦想将依靠谁来实现呢？专家们普遍看好干扰素。事实上，目前局部战场上胜利——近5％患者实现表面抗原血清转换，就是通过聚乙二醇化干扰素的治疗获得的。

　　刚刚过去的2007年是干扰素发现50周年，因此，在美国波士顿国际肝病大会上，肝病专家们选择这个时机在向这一伟大发现致敬的同时，向自己提出更高的要求——追求表面抗原的清除治愈乙肝！向这道最后难关的5％瓶颈进发。

　　巫善明教授是个善于识别病人的医生，他应用聚乙二醇化干扰素α-2a治疗取得HBsAg清除的慢性乙肝患者的比例甚至超过了10％。他认为，问题的关键是如何通过优化干扰素的治疗方案提升这一比例。比如优化合适人群的选择，选择那些处在免疫清除期的患者进行干扰素治疗，同时要把握好治疗策略，要直面慢性乙肝的治疗的复杂性。表面抗原清除的目标应该建立在e抗原血清学转换的基础之上，对于e抗原阳性的乙肝患者，首先要先实现e抗原的血清学转换，在取得e抗原血清学转换后，再根据病人的e抗原定量的动态变化，如有进行性下降的话，可以适当延长治疗，以争取表面抗原的清除甚至血清学转换。

　　这次美国肝病大会上公布的两项新研究数据有力地支撑了巫善明教授的观点。这项关于HBeAg阳性慢性乙肝(俗称大三阳乙肝)的长期随访研究显示，干扰素早期治疗取得e抗原(HBeAg)血清转换的病人在停药后8.8年表面抗原 (HBsAg)血清清除率达到52％。而另一项e抗原(HBeAg)阴性慢性乙肝(俗称小三阳乙肝)的长期随访研究显示，干扰素早期治疗取得病毒学应答的病人在停药后平均8年的时间里表面抗原(HBsAg)的血清清除率达到45％。

　　越来越多的肝病医生对取得更高的表面抗原(HBsAg)血清清除率开始充满信心，巫善明教授说，站在巨人的肩膀上，直面困难，“治愈”的全局性胜利目标并非不可企及，“这是一份可靠的希望”。事实上，丙肝治疗的巨大成就已经为乙肝治疗的前景做了鲜明的注脚。十余年前，在人类只有普通干扰素的年代，丙肝也曾是令人头痛的难治病，普通干扰素对丙肝的疗效也只有6％至13％，但如今，新一代聚乙二醇化干扰素对丙肝的疗效已可达到61％至75％，人类已经可以骄傲地说，我们有办法治愈丙肝。

　　采访中，专家们都表示，随着对现有临床成功案例的总结，随着人类对自身的认识，随着基础研究和临床科研的进步，攻克乙肝必将梦想照进现实。-