王德扬：乙肝防治新的热点与进展

　　市肝健康俱乐部专家委员会主任、宁大附院教授 王德扬

　　慢性乙型肝炎（慢性乙肝）是一种危害甚大的疾病，患者痛苦，家庭担忧，全社会关注。在我市，据统计，约有60万乙肝病原携带者，15万乙肝患者。他们都渴望获得更多的科普知识，以便正确认识乙肝，科学防治乙肝。在政府有关部门的重视和支持下，由宁波老卫协与宁波市肝病医院和113医院共同发起成立的宁波市肝健康俱乐部，积极满足患者和家属的需求，先后举办多次科普讲座、专家现场咨询、网上答疑，并在《科学保健》僻专栏独家发表科学、权威文章，指导群防群治，受到市民欢迎和赞许，产生了积极有效的影响。

　　下面，针对肝健康俱乐部活动中一些患者提出的问题和我们在诊疗咨询中遇到的问题，选择其中几个重要而有共性的问题，在此一併进行答复，同时也结合介绍最近国内外召开的重要学术会议上专家们的一些新的共识和指导性意见，以便大家共同更新知识，更好促进乙肝防治水平的不断提高。

　　一、“小三阳”不一定比“大三阳”好，HBeAg阴性慢性乙肝比HBeAg阳性慢性乙肝难治。

　　所谓“大三阳”和“小三阳”的提法在医学上并不妥当，只是习惯上的称呼。“大三阳”是指乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）和乙肝核心抗体（抗HBc）阳性，“小三阳”是指HBsAg、抗HBe（乙肝e抗体）和抗HBc阳性，与“大三阳”不同点是其中的HBeAg变成了抗HBe。在乙肝病毒（HBV）感染过程中，如果从“大三阳”转成“小三阳”，过去通常认为是表示病毒复制减少或消失，传染性下降。但后来认识到其中有一部分是由于HBV发生变异，但依然继续不断复制。在医学上可通过血液或肝组织内检出乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）阳性而得到证实。所以，我们通常所看到的“小三阳”实际有两种，一种是普通的“小三阳”，HBV DNA呈阴性（检出不到），国内称之为“非活动性HBsAg携带者”；另一种是假的“小三阳”（异小三阳），HBV DNA呈阳性，在国内与“大三阳”一样称之为“慢性HBV携带者”。慢性乙肝患者，如若是属于“大三阳”的，称为“HBeAg阳性慢性乙肝”，而若是属于“小三阳”或HBeAg阴性的，称之为“HBeAg阴性慢性乙肝”。这种由变异的HBV引起的慢性乙肝近来呈现逐渐增多的趋势，大多发生于HBV感染过程的后期，患者年龄相对偏大，病情较重，复发率更高，治疗也比较困难。因此更需要引起医生和患者的重视，选择更加适合长期治疗、不易发生耐药的抗病毒药物，进行规范化治疗，以防过早发展为肝硬化和肝癌。

　　二、乙肝病原携带者不同于乙肝患者，他们在工作和生活能力上与健康人没有区别。

　　携带者一般都是由于母婴传播或幼年、儿童期被感染HBV，在血液中虽能检出“大三阳”或“小三阳”，但无临床症状、体征（如肝、脾肿大），肝功能也一直正常。在我们诊疗中所见到的携带者大多是在体检中被检查发现的（其实，体检只需查肝功能即可，没必要同时检测HBsAg或乙肝三系），为了渴求“转阴”而来就诊。其中有的是出于单位压力，怕解雇失业；有的是出于就学、就业所需，怕影响录用；也有的是以为自己患上乙肝，怕肝硬化，怕肝癌。总之，都是不同程度背上了思想包袱，加上少数医疗单位不实广告的影响，更使他们四处就医，花冤枉钱进行无效治疗。我们必须用科学的态度正确看待。在我国，至少有1.2亿的携带者，他们具有与健康人一样的工作和生活能力，完全可以正常学习、就业和生活。携带者要自重（维护自己的正当权利，不要盲目把自己当病人）、自律（接受医学观察和随访），全社会要消除对携带者误解、恐惧和歧视。

　　我国《慢性乙肝防治指南》将携带者分为两类：一类是非活动性HBsAg携带者，体内已无乙肝病毒的活动性复制（HBeAg和HBVDNA均测不到），一般不需要抗病毒治疗；另一类称慢性HBV携带者，因体内有乙肝病毒活动性复制（HBeAg和/或HB?鄄VDNA阳性），最好能接受肝活组织检查，可直接了解肝脏内有无炎症或肝纤维化等改变，如有明显异常，则必须进行抗病毒治疗；若无明显异常，则暂不进行抗病毒治疗（盲目治疗利少弊多）。

　　三、乙肝的传播不同于甲肝，与乙肝患者或携带者日常生活和工作接触不会传播乙肝病毒。

　　这是一个在医学上早已弄清和解决了的问题，但实际上不仅一般公众大多无知，而且在卫生界和有关管理部门也多有误解，因而普遍出现谈肝色变，怕被传染。社会上对乙肝的恐慌和岐视，均源于这种对乙肝的无知和误解。国内外充分的研究证据明白告诉我们：乙肝是通过血液、母婴和性接触三种途径传播的。这种乙肝传播的特殊性，决定了他们（包括乙肝患者和携带者）在生活、工作、学习和社会活动中不对周围人群和环境构成威协。我们完全可以放心地与他们一起进行日常工作或生活接触，如同一办公室工作（包括共用计算机等办公用品）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，以及游泳池或公共浴池，都不会传染乙肝病毒。就我们所知，很多家庭或亲友团聚至今还不敢和携带者一起吃饭，这是多余的担心，所以我们要广而告知：“一起吃饭不传染乙肝”。但同时我们也要劝告摒弃餐桌“接吻”的坏习惯。例如，吃饭时大声说笑，飞沫乱舞，甚至让嘴里的食物残渣直接“交流”到别人的脸上和食物上，或者一桌人多双筷子同夹一盘菜，甚至用自己的筷子在一盘菜里翻来覆去挑选或帮客人夹菜，这种动作可能传播疾病，又让人感到非常不舒服。

　　四、预防乙肝的关键是接种乙肝疫苗，科学阻断母婴传播的策略换新招。

　　在我国，由于乙肝疫苗的问世，特别是在党和政府高度重视和关怀下，新生儿乙肝疫苗接种已经被纳入国家免疫规划管理，实行免费接种，从而使儿童中HBsAg阳性率明显下降。如进一步提高母婴传播控制率和推广新生儿以外重点高危人群（如HBsAg阳性家庭成员等）接种乙肝疫苗，避免不必要的注射、输血和使用血液制品，使用安全自毁型注射器或经过严格消毒的器具，杜绝医源性传播，以及避免无保护性性行为，必将有效控制新的乙肝病毒感染发生率。

　　在阻止母婴传播方面，除对新生儿接种乙肝疫苗外，在国内（包括我市）曾推广给妊娠后期（即7、8、9三个月）每月注射1针乙肝免疫球蛋白（HBIG）的方法，据认为可能减少宫内传播的机会，但缺乏循证医学的证据。因此，国内外乙肝防治指南，都没有录入这种不可靠的方法。国内从事乙肝预防研究的主流专家最近还正式对外发布信息，强调孕妇注射乙肝免疫球蛋白无益，呼吁停止推广。与此同时，国内外《指南》和国内主流专家又都一致指出，对HBsAg阳性的新生儿，还应在出生后24小时内（最好12小时内）尽早注射乙肝免疫球蛋白（须与乙肝疫苗在不同部位接种），可显著提高母婴传播的阻断效果（保护率达95%以上）。也可在出生后12小时内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种1针乙肝疫苗，间隔1和6个月分别接种第2针和第3针乙肝疫苗。通过这种预防措施，新生儿还可被放心接受母亲的哺乳。这是个很重要而又可靠的信息，很多人（包括医务人员）都还不知道，我们要广泛宣传，让更多的人都了解和掌握母婴传播的新策略。

　　五、抗病毒治疗改变了乙肝病程和患者命运，显示了可喜的前景。

　　慢性乙肝是一种进展性疾病，如无正确治疗，5年后，约12%～20%慢性乙肝可发展为肝硬化，20%～30%肝硬化转为失代偿，6%～15%演变为肝癌。自从干扰素，特别是拉米夫定及其他核苷类似物先后广泛用于乙肝抗病毒治疗以来，凡是接受规范治疗的慢性乙肝患者，大多有效抑制了病毒的复制，肝功能长期稳定，病情也不再发展，生活质量明显提高，并多能坚持日常工作。一些疗效欠佳或发生耐药失效的病例，经过适当调整治疗方案，病情也都能获得改善。反之，因为种种原因，未能接受抗病毒治疗的慢性乙肝患者，病情大多时起时伏，即使用了保肝降酶类药物，也只能一过性改善肝功能，不久又出现异常，如此反复变化，病情日渐恶化。一位在市级机关工作的慢性乙肝患者，5年前就有抗病毒治疗指征和打算，因害怕用拉米夫定会发生病毒变异而迟迟不用，直至近日复查，证实已发展为肝硬化才仓促用上，非常后悔。我们这些长期从事肝病诊治的专科医生，从这几年临床实践中，深深感到接受规范抗病毒治疗病例与不接受抗病毒治疗的病例，情况确实大不一样。早治早得益，晚治晚得益，长期治疗终生得益。抗病毒治疗在慢性乙肝的综合治疗措施（包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗）中，处于关键性主导地位，抓住了针对病因的这个带根本性的治疗方法，才能得到最好的效果。我们医学上称之为“黄金规则”，就是这个道理。

　　从近年国内外新颁发的乙肝防治指南中，也都进一步确认乙肝首要的治疗目标是长期抑制病毒到尽可能低的水平，以延缓或减少疾病进展到肝硬化和肝癌，强调只要有适应证和条件的乙肝患者，都应及时进行规范化的抗病毒治疗。医生和患者都要形成这种意识，让更多患者自觉接受正确治疗，共同分享世界医学发展的成果。

　　六、乙肝抗病毒药物已有更多选择，为治疗方案最优化带来新希望。

　　在乙肝进入到抗病毒治疗为主的现代治疗中，干扰素是第一个里程碑，十多年后才有拉米夫定问世，成为第二个里程碑。但从近年来，在干扰素类中先后出现了以派罗欣和佩乐能为代表的聚乙二醇干扰素（长效干扰素）；在核苷类似物中，继拉米夫定后，先后已有阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定上市，而且新的药物还在不断增加。目前在国内外被公认和正式批准作为抗乙肝病毒一线治疗的药物已有以下6种，各有优势。

　　普通干扰素 最早被用于抗病毒治疗，积累的经验也最丰富，经过正规治疗，约有35%以上能达到预定疗效（特别是对治疗前ALT水平高、HBVDNA＜2×108拷贝/ml以及女性患者使用疗效更好）而且疗效相对持久，耐药变异较少。同时，国产干扰素近年多次降价，病人在经济上易于承受。但该药主要缺点是不良反应明显，包括流感样症候群，一过性骨髓抑制、精神异常以及诱发自身免疫性疾病等；又有较多的绝对禁忌证和相对禁忌证，不能用于肝功能失代偿者。该药需注射给药，至少要隔天打1针，有不少的痛苦和不便。

　　聚乙二醇干扰素 是一种长效干扰素，目前上市的已有二个品种，一个叫派罗欣，临床应用已2年多；另一种叫佩乐能，刚开始用。除具有普通干扰素的共同优点外，发现在疗效上略高于普通干扰素，但不良反应无明显减少。注射次数只需每周一次，因而减少了病人痛苦和增加了方便是最大优势。但是价格大幅提升，与国产普通干扰素差价太大，病人经济负担加重，大多难以承受。

　　拉米夫定 系第一个口服抗乙肝病毒药物，因为服用方便（每天1片），又很少不良反应，1998年底上市后被迅速推广应用，积累了非常丰富的经验。经过正规治疗，多能有效抑制HBV复制，使HBVDNA浓度快速下降，长期治疗者明显减轻炎症，降低了肝硬化和肝癌的发生率。该药抗病毒疗效确切，价格相对最低，又较早进入医保，使成千上万的患者获益。最大的问题是短疗程出现高复发率，长疗程则出现高耐药变异率。但目前对耐药变异已不必过多担心，只要及早发现病毒反弹并采取相应补救措施，还是多能达到预定疗效。

　　阿德福韦 上市1年多，临床应用经验已较为丰富，发现它的抗病毒能力低于拉米夫定，起效也较慢，降低HBVDNA幅度也小，较适合于HBV复制较低的HBeAg阴性慢性乙肝的长期治疗，耐药发生率很低。其最大优点是对拉米夫定耐药患者特别有效，从而解决了众多拉米夫定治疗患者的困惑，为耐药变异患者提供有效的补救，也为还在继续拉米夫定治疗的患者消除了后顾之忧，增加了信心和希望。

　　恩替卡韦 上市时间并不长（近1年），但已积累了一定经验，并在临床应用中较快显示了该药的优势，除有核苷类似物的共同优点外，发现在抑制HBV的速度和强度方面都超过拉米夫定，更突出是耐药变异很低，目前已报告初治患者4年低于1%。因此是目前被批准核苷类似物中相对比较理想的抗病毒药物。但同时也是价格最贵的，绝大多数病人经济上难以长期承受，特别是拉米夫定耐药患者也有效，但剂量要加倍（2片），费用更加昂贵，病人不堪重负。

　　替比夫定 最近上市的核苷类似物新药。据全球和我国临床试验，抑制病毒的速度和强度明显高于拉米夫定，并在转氨酶高的病例中显示较高的HBeAg血清转换率。我们应用短期的病例也已初步显示了HBVDNA的快速、明显下降，耐药率低于拉米夫定，但高于恩替卡韦和阿德福韦。价位高于拉米夫定和阿德福韦，但明显低于恩替卡韦。

　　为便于比较，将以上6种药物的资料简要列表，以供医生与患者选药参考。

　　七、为何看待乙肝治疗过程中发生的耐药变异？

　　这是困扰慢性乙肝长期治疗的难题，也是医患共同关注的话题。其实，变异是所有病毒的一个共性，HBV的变异也是本身就持续存在的，可能总有一二个病毒变异株是耐药的，抗病毒药物用的时间长了，就会出现这种耐药性的发生。拉米夫定因为在我国已应用多年，随着疗程的延长，耐药变异率不断升高，第1年14%，2年38%，3年49%，4年66%，5年70%。而其他同类抗病毒药物在我国应用较迟、较少，因而发生耐药变异的还比较少，近来也陆续发现有逐渐增多的趋势。在目前已有多种抗病毒药物可供选择的条件下，我们对发生拉米夫定或其他几种抗病毒药的耐药变异已有了可以对付和控制的办法，故不必过分担心而对有适应证的病例不敢用药，更不要产生恐慌而随意停药。目前的策略已很清楚，一旦出现针对拉米夫定耐药，我们可以加用或换用阿德福韦酯这个药，但在换用阿德福韦酯的时候要与拉米夫定重叠一段时间（一般3个月）。近来更倡导加用阿德福韦酯，与拉米夫定联合长期治疗，疗效会更好。也可以在发生拉米夫定耐药变异后，直接换用恩替卡韦，但用药剂量需增至每日2片。同样，如出现对阿德福韦酯耐药，则可加用拉米夫定，改用或加用恩替卡韦。发生恩替卡韦耐药，则改用或加用阿德福韦酯。今后发生替比夫定耐药，也同时可加用阿德福韦酯或改用恩替卡韦。所以，我们说，慢性乙肝的抗病毒治疗既然是长期性，就难免有一部分病人会出现对某种药物的耐药变异。已经使用不同抗病毒药物治疗的患者，一定要坚持每日按时服药，外出时备足药物，不要中断治疗，以免提前发生耐药变异；并要与主治医生保持联系，定期复查HBVDNA和肝功能，早期发现耐药变异。并在医生指导下科学合理的换药加药。对于初治患者，在经济条件允许情况下，可选用抗病毒活性强、耐药发生率低的药物，以减少耐药变异的发生。更要重在预防，对众多慢性HBV携带者，在未经肝活检证实有明显病变时，千万不要盲目进行不必要的治疗。

　　（宁大附院肝病科专家门诊时间：每周一、四上午 江东明楼卫生服务中心宁波老卫协肝病专家进社区服务时间：每周二上午）

　　 特别提示：

　　乙肝抗病毒药物治疗费用

　　普通干扰素（国产）500万单位，每支90元左右，隔天打1针，半年到1年为一疗程，一疗程约需1万～3万元。

　　进口长效干扰素（聚乙二醇干扰素，商品名派罗欣和佩乐能），每支价为1300元左右，每周打1针，半年到1年为一疗程，一疗程约需3万～6万元。

　　拉米夫定（商品名贺普丁），每片14元左右，每天口服1片，疗程一般要用2年以上。1年花费约5100元左右。

　　阿德福韦（商品名贺维力、代丁、名正），每天口服1片，一片16元（代丁、名正）～20元（贺维力）左右，疗程一般要用2年以上，1年药费约6000元～7500元左右。

　　替比夫定（商品名素比伏），每天口服1片，每片价24元左右，疗程一般要用2年以上，1年药费约9000元左右。

　　恩替卡韦，每天口服1片，每片价38元左右，疗程一般要2年以上，1年药费约14000元左右。

编注：涉及医院就诊信息及药物选用信息仅供患者参考。