抗肝纤维化治疗的共识与争议

　　首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心（100050）

　　肝纤维化是肝细胞发生炎症坏死时，肝内纤维结缔组织的异常增生，它不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝病（如病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝等）的共同病理过程。目前认为，肝星状细胞（HSC）的活化、细胞外基质（ECM）)的合成与降解失衡导致ECM在细胞间质的过度沉积是肝纤维化发生的基本机制。抗肝纤维化治疗包括两个方面：一是针对原发病的病因治疗，如抗病毒治疗、抗血吸虫治疗、戒酒、祛铁和祛铜等；二是针对肝纤维化本身的治疗，如抑制HSC的早期活化、增殖、收缩和胶原增生，促进HSC凋亡及促进胶原降解等。

　　对肝纤维化的治疗一直存在着较多的争议，随着相关基础研究，特别是对ECM的合成与降解的分子生物学机理的深入了解，以及一些临床研究的开展，对肝纤维化和肝硬化的认识也在不断深入，并逐渐取得了一些共识。

　　一、肝纤维化和肝硬化可以逆转吗？

　　明确肝纤维化和肝硬化可以逆转是抗纤维化治疗的前提。1914年，Mallory提出肝硬化不是一个进行性的慢性过程，而是一个最终产物；1974年，Okazaki发现了胶原酶的作用；1979年，perez-Tamayo提出只要致病因子能够去除，并且有足够长的时间，所有的肝硬化实验模型都可以逆转。实验研究也显示在胶原纤维形成的早期，可以被水或弱酸所溶解；长期沉积的粗厚胶原纤维也可被体内某些蛋白酶切断，并由胶原酶降解，剩余的碎片可被枯否细胞或内皮细胞吞噬。因此，肝纤维化是肝脏对许多慢性损伤的一种修复过程，是体内胶原纤维的合成与降解相互作用的结果。从理论上来说，如果基础疾病或肝纤维化的基本环节能得到有效的控制，肝纤维化和肝硬化是可以逆转的。

　　二、病因治疗和肝纤维化治疗的关系？

　　针对致病因子，治疗原发病，如抗肝炎病毒治疗、治疗血吸虫病、戒酒、祛铁和祛铜等病因治疗是肝纤维化治疗的基础和根本。近几年的临床研究显示干扰素α（IFNα）或核苷 (酸) 类似物（拉米夫定、阿德副韦、恩替卡韦等）抗病毒治疗不仅可减轻肝脏炎症坏死，而且肝组织病理学检查可见纤维化甚至肝硬化有所减轻（regression）。目前多数专家已经同意有效抗病毒治疗可以减轻肝纤维化甚至逆转早期肝硬化，但是如何提高疗效和安全性、克服耐药性以取得持久病毒学应答或维持应答、从而提高抗纤维化疗效是值得进一步研究的问题。

　　三、抗肝纤维化药物有效吗？

　　针对肝纤维化发生机制的各个环节，尤其是胶原合成与降解的各环节，许多研究者设计和验证了抗肝纤维化的各种治疗药物和措施。如：抑制HSC的活化和胶原增生（干扰素、己酮可可碱、肾上腺皮质激素、白介素2/10、白介素21受体拮抗剂、水飞蓟素、血管紧张素受体阻断剂、脯氨酸-4-羟化酶抑制物、金属离子络合剂等），促进胶原降解（如不饱和卵磷脂）以及细胞因子治疗及基因治疗（如促肝细胞生长因子、针对TGF-β或PDGF的治疗等）。尽管这些治疗的实验性研究显示是有效的，但其确切临床疗效尚待考证。在实践中仍有许多问题尚未解决：选择何种药物？何时开始治疗？疗程多长？治疗终点是什么？如何监测？如何治疗基础疾病？显然，要确立一个疗效好、副作用少、可操作性强的治疗方法和治疗方案尚须做大量的工作。

　　四、中医中药在肝纤维化治疗的作用？

　　肝纤维化和肝硬化在中医理论中属正虚血瘀症的范畴，治疗以活血化瘀、益气养阴为主，兼以养血柔肝和滋补肝肾。目前有大约80～100种中草药用于慢性肝病的治疗，国内研究发现抗肝纤维化有效的单味中药有丹参、黄芪、柴胡、桃仁、当归、冬虫夏草、齐墩果酸、葫芦素B等；在中药复方方剂方面，比较有代表性的包括丹芪和肝冲剂（复方861）、复方鳖甲软肝片、扶正化瘀方（319方）、强肝软坚汤、疏肝理脾片、血腑逐瘀汤、桃仁水蛭煎等。相关的实验和临床研究都显示这些中药复方有抗肝纤维化作用，并在细胞生物学和分子生物学水平对其抗纤维化机理进行了较为深入的研究。因此，中医中药治疗肝纤维化具有很大潜力。据报道，中药的作用是多环节和多靶位的：减轻肝细胞炎症坏死、改善肝脏的血液循环、促进肝细胞的再生，还可以直接抑制HSC的活化、增殖，减少胶原的分泌，促进胶原的降解和再吸收。从理论上来说，与化学合成药物往往仅作用在单一环节或靶位相比，中药的这些特点可能是其独特的优势，值得深入研究。

　　但在中医中药的研究中，不可避免要遇到中医理论体系重视和强调思辨性、经验性、高度个体化和现代科学研究的客观化、标准化、量化的方面的差异。因此，在今后的研究中，要应该重视和运用循证医学的理论和方法，提高中药抗纤维化科研工作的客观性、系统性和可重复性。应加强中药复方制剂的标准化和质量控制研究，在实验研究中采用稳定、可*且重复性好的肝纤维化动物模型，建立可*的病理形态学、生物化学及细胞和分子生物学研究体系。在临床研究中，应根据循证医学原理，严格按照药品临床试验管理规范(Good Clinical Practice，GCP)的要求，进行大样本、随机、双盲、对照的临床试验。