拉米夫定、阿德福韦酯治疗乙肝研究新进展

第1036期 (2006-12-07) 第32卷 第46期

拉米夫定(贺普丁)、阿德福韦酯(贺维力)治疗乙肝研究新进展

本届AASLD年会报告了一系列有关拉米夫定(贺普丁)和阿德福韦酯(贺维力)治疗慢性乙肝的最新临床研究结果,这些研究进展为乙肝治疗带来了新的希望。为了使广大读者更详细地了解这些最新信息,本报将对相关内容进行连续报道,以飨读者。

阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝长期疗效好

法国Marcellin等报告了阿德福韦酯(贺维力,ADV)治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者长期疗效和安全性研究的结果。5年的结果显示, HBeAg阳性慢乙肝患者接受ADV治疗48周以上安全有效,患者耐受性良好。

ADV治疗HBeAg阳性慢性乙肝长期疗效和安全性研究第1年的结果发表在2003年《新英格兰医学杂志》上。该研究中171例HBeAg阳性慢性乙肝患者接受ADV 10 mg治疗48周后,组织学、病毒学、血清学和生化学指标均较安慰剂组明显改善。ADV对HBeAg阳性慢性乙肝患者的长期疗效和安全性研究长达5年。

患者的入选标准为:HBsAg阳性持续≥6个月,HBeAg阳性,血清HBV DNA ≥6 log10 cp/ml,且 ALT水平为 1.2~10×ULN。在第1年中,患者被随机分配接受ADV 10 mg、ADV 30 mg或安慰剂治疗。由于药物分配错误,很多患者在第2年时服用了多剂安慰剂。治疗结束后对确诊HBeAg转阴或血清学转换的患者进行随访。第1年时服用ADV 10 mg,但在第1和第2年未出现血清学转换的患者可以进入长期安全性和疗效研究(LTSES),每3个月评估1次,持续3年。采用双侧Markov模型评估HBeAg转阴和出现血清学转换患者的比例,并计算血清学逆转换的情况。

结果显示,被纳入LTSES 的65例患者基线特征是:中位年龄为34岁,83%为男性,74%为亚洲人,血清HBV DNA 中位水平为8.45 log10 cp/ml,ALT中位水平为2.0×ULN。在第5年时, 41例仍在服用ADV的患者血清HBV DNA和ALT水平的变化(与基线值相比)分别为-4.05 log10 cp/ml 和-50 U/L。在第240周时HBeAg转阴和发生血清学转换的Markov双侧概率分别为60%和48%。4例(2%)患者HBsAg转阴且发生了血清学转换,出现抗HBs(表1)。

15例患者在基线时和LTSES中接受了肝活检,对肝活检结果进行分级评估显示,分别有67%和60%的患者坏死性炎症和纤维化得到改善(图1)。Knodell坏死性炎症评分和Ishak纤维化评分的中位改变值分别为-4(P=0.014)和 -1(P=0.022)。

第1年中没有发现ADV 耐药突变[A181V和(或)N236T],但在研究的第195周初,在13例(20%)参与LTSES的患者中发现了上述突变,并且12例患者(12/65例,18%)出现了病毒学耐药(突变+确诊的病毒反弹,即病毒载量与治疗时最低值相比升高≥1 log10 cp/ml或从未达到3 log10 cp/ml以下),5例患者(5 /65例,8%)出现了临床耐药(病毒学耐药且ALT复常后再次>ULN)。

没有发现与ADV相关的严重不良事件。在3.5年后,6例(9%)患者血清肌酐升高≥0.5 mg/dl,2例(3%)停用ADV。

研究表明,HBeAg阳性慢性乙肝患者接受ADV治疗48周以上可以获得长期病毒学、生化学、血清学和组织学改善,并且采用ADV长期治疗是安全的,患者耐受性良好。

责任编辑 刘靖

HBeAg阳性慢性乙肝患者接受拉米夫定单药治疗后获得的病毒学应答能否持久?

在2006年美国肝病研究学会(AASLD)年会上,韩国Lee等报告,慢性乙肝患者接受拉米夫定治疗获得完全应答后停止用药,有2/3的患者在长期随访(>24个月)中保持了持续病毒学应答,而且年龄<40岁的患者完全应答率高于年龄>40岁者。

许多短期研究显示,乙肝患者接受拉米夫定治疗后获得的HBeAg应答可以持续数月,但HBeAg应答是否可以长期维持尚不清楚。

1998年1月至2003年12月间共297例HBeAg阳性慢性乙肝患者(男性234例,女性63例)接受了拉米夫定单药治疗且随访期超过24个月(24~100个月)。患者的平均年龄为43岁(21~65岁),基线血清HBV DNA平均水平为(3.8±7.5)×108 cp/ml。ALT平均水平为236.8 IU/L。拉米夫定单药治疗平均时间为36个月(12~96个月)。完全应答定义为血清HBeAg转阴,HBV DNA检测不到且ALT复常。患者在完全应答后继续接受拉米夫定治疗6个月以上。

结果显示,拉米夫定治疗后第1、2、3、4和5年的HBeAg累计转阴率分别为37.7%、50.6%、62.9%、68.2% 和74.1%,拉米夫定治疗后出现HBeAg转阴的平均时间为15个月(3~48个月)。第1、2、3、4和5年的累计病毒学反弹率分别为15.2%、31.8%、43.5%、47% 和 49.6%,拉米夫定治疗后出现病毒学反弹的平均时间为19个月(4~54个月)。

在多变量分析中,年龄是完全应答的唯一独立预测因素(P=0.009)。年龄<40岁的年轻患者完全应答率明显高于40岁以上者(60.0% 对 40.6%, P=0.001)。在110例完全应答后停止拉米夫定单药治疗的患者中,70例(63.6%)维持持续病毒学应答。完全应答的患者在第1、2、3、4和5年时累计持续应答率分别为77.8%、71.8%、69.8%、66.6 %和63.6%(图1)。停用拉米夫定治疗后疾病复发的平均时间为9个月(2~41个月),大多数复发出现在停用拉米夫定后2年内(31/40例,77.5%)。研究中未观察到HBeAg转阴后继续应用拉米夫定治疗对持续病毒学应答的益处(P=0.082)。

研究表明,尽管有1/3出现完全应答的患者在停止拉米夫定治疗后2年内复发,但仍有2/3的患者在长期(>24个月)随访中保持了持续病毒学应答。另外,研究还显示,年龄<40岁的年轻患者完全应答率明显较高。

HBeAg阴性乙肝患者接受ADV治疗4~5年后停药 生化学和病毒学缓解可维持近20个月

在此次AASLD会上,希腊Hadziyannis等报告,未出现耐药的HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯(ADV)治疗4~5年后停药,约2/3的患者在停药后3个月保持生化学和病毒学缓解,且在随访的15~20个月中,仍然维持此疗效。

已发现ADV能有效治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者(血清HBV DNA采用敏感的PCR方法检测不到),并且其中70%的患者ALT复常。但如果在治疗1~2年后停药,这些疗效可能消失。

33例HBeAg阴性代偿期慢性乙肝患者被纳入该研究,所有入选患者均为D型前C区HBV突变株感染者,HBV DNA持续低于实时PCR的检测下限,所有患者在接受ADV治疗的4~5年中保持生化学缓解。无1例出现ADV耐药基因型。入选患者(占同一医疗中心内接受ADV治疗4~5年患者总数的80%)在接受肝脏细针穿刺活检后停止ADV治疗。分别有80%和70%的患者肝脏炎症性坏死和纤维化情况得到了改善。多数患者的肝组织被冻存,用于免疫组化研究以及cccDNA、RNA转录和总HBV DNA分析。停止治疗后最初6个月,每月对患者随访1次,此后每3个月随访1次。研究者对所有血清样本进行生化学检测,采用实时PCR方法检测HBV DNA,并评估了几种宿主和病毒变量(包括停止治疗时肝脏中HBV的表达和复制活性)对持续应答或复发的影响。

结果显示(图1),中位随访期为18个月(15~20个月)。停止ADV治疗3个月后,33例患者中有22例(67%)出现持续生化学缓解,中位持续时间为17个月。所有患者血清HBV DNA水平均上升至PCR可检测到的水平,但维持在相对较低状态,与那些非活动HBsAg携带者的情况相似(从几乎检测不到至5×104 cp/ml)。随访中HBV DNA水平进一步下降。1/3的患者在3个月的随访期中出现了生化学反弹且没有自发缓解的证据,通过重新开始ADV治疗,这些患者的病情被成功控制。

研究者认为,①HBeAg阴性慢性乙肝患者在ADV有效治疗4~5年后停药,同时获得持续生化学和病毒学应答的目标是可实现的;②约2/3的患者在停用ADV治疗后3个月ALT水平保持正常,且HBV DNA<5×104 cp/ml,到目前随访时间已达15~20个月。

慢性乙肝患者接受阿德福韦酯长期治疗后肝脏HBV cccDNA、前基因组RNA及HBV DNA水平显著降低

希腊Hadziyannis等报告,HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯(ADV)治疗4~5年后,肝脏中乙肝病毒(HBV)共价闭环DNA(cccDNA)、前基因组RNA(pgRNA)以及HBV DNA水平均显著降低。

ADV长期治疗可有效抑制HBeAg阴性慢性乙肝患者HBV的复制,近2/3的患者血清HBV DNA水平用PCR方法检测不到。停止治疗后的复发主要与残余的HBV复制和持续存在cccDNA相关。

在该研究中,24例长期接受ADV(10 mg)治疗的患者在开始治疗4~5年后接受了肝脏活检。所有携带D型G1896A突变HBV的患者在治疗开始时HBV DNA水平均>106 cp/ml,治疗中均获得了持久病毒学应答,HBV DNA水平低于实时 PCR的检测下限。将上述结果与HBeAg阴性慢性乙肝患者(例数相似)开始抗病毒治疗前的情况进行了比较。从24例ADV治疗患者和对照者的肝活检组织中提取总DNA和RNA,采用实时PCR对肝内HBV cccDNA、pgRNA和总HBV DNA水平进行定量分析。

结果显示, ADV治疗4~5年后,所有患者的HBV cccDNA水平都很低,中位值为0.045 拷贝/细胞,比对照组cccDNA的中位值(1.69拷贝/细胞)低38倍。ADV治疗组患者肝脏中的总HBV DNA水平比对照组低110倍[中位值 0.085拷贝/细胞对9.4拷贝/细胞]。与对照组相比,ADV治疗组患者肝内基因组病毒DNA的产量降低530倍(0.016拷贝/细胞对 8.21拷贝/细胞)。ADV治疗组患者的pg RNA中位值比对照组低56倍[0.102 拷贝/细胞 对5.73 拷贝/细胞](表1)。

该研究表明,①HBeAg阴性慢性乙肝患者接受ADV治疗4~5年后, HBV复制被长期抑制,导致肝内HBV cccDNA显著降低但不能被清除,pgRNA水平也平行下降;②HBeAg阴性慢性乙肝患者接受ADV治疗4~5年后,肝内基因组HBV DNA的产生也被显著抑制;③研究者正在评估上述变量是否可以作为停止治疗后持续应答和(或)复发的潜在预测因素或决定因素。(未完下期待续)

[李莫 摘译自Hepatology 2006, 44(4) suppl 1]

拉米夫定耐药患者接受ADV+拉米夫定治疗ADV基因型耐药率低

在本届AASLD会上,意大利Lampertico等报告,对于拉米夫定耐药的乙肝患者,采用阿德福韦酯(ADV)和拉米夫定联合治疗是有效的。联合治疗3年后 ,ADV基因型耐药出现的危险很低,而且联合治疗还能预防病毒学反弹和临床耐药的出现。

拉米夫定耐药且长期接受ADV与拉米夫定联合治疗的患者,出现ADV基因型耐药和临床耐药以及病毒学反弹的危险还不清楚。

在该研究中,145例拉米夫定耐药的慢性乙肝患者(84%为HBeAg阴性,73%有肝硬化)在继续接受拉米夫定治疗的基础上加用ADV(10 mg/d)治疗,治疗时间超过1年(中位时间为30个月,12~65个月)。对于有病毒血症的患者,每2个月检测1次HBV DNA,每年检测1次耐药情况。

结果显示,在1、2和3年后,分别有68%(99/145例)、76%(70/92例)和83%(43/52例)的患者血清HBV DNA无法检测到。在HBV DNA检测不到以及有持续病毒血症的患者中,无1例患者的HBV DNA出现较治疗期间最低值增高>1log的反弹情况。而且,没有患者出现rtN236T基因型耐药。相反,在第1、2和3年时,分别在4例(3%)、1例(1%)和1例(2%)患者中检测到 rtA181T/V突变(共6例,占4%)。除1例有rtA181V突变的患者外,其余5例为rtA181T突变的患者体内均存在与野生型序列rtA181A相混合的病毒群(表1)。基线时,已在3例患者中检测到rtA181T/V突变株与野生型rtA181A组成的混合病毒群。尽管携带rtA181T/V突变 HBV病毒株,在6~12个月的随访期中,5例患者中仍有4例血清HBV DNA水平降至无法检测到。

总之,在联合治疗3年后,仅1例患者(0.7%)出现了新的rtA181T突变且血清HBV DNA水平持续> 4 log cp/ml。相反,93%的血清样本被证实存在拉米夫定耐药相关突变,突变形式与基线时相似。

研究显示,对于拉米夫定耐药乙肝患者,ADV和拉米夫定联合治疗是有效的治疗策略,因为该治疗方法在长达3年的治疗期间,将出现ADV基因型耐药的危险降到最低,并且能预防病毒学反弹和临床耐药的出现。[李莫 摘译自 Hepatology 2006, 44(4) Suppl1]

回顾性病例对照研究显示：拉米夫定可有效预防慢性乙肝患者出现肝细胞癌

韩国Eun等报告,拉米夫定(贺普丁)可以降低慢性乙肝患者肝细胞癌的发病率。

该研究纳入了2518例符合入选标准的患者,其中866例接受拉米夫定治疗,1632例未接受拉米夫定治疗。Cox回归模型分析显示,性别[女性,比值比(OR)=0.55,P=0.009]、年龄(≥40 岁, OR=4.44,P<0.001)、血小板计数(≥100×103/mm3,OR=0.42,P<0.001)和酒精摄入(≥80 g/d,OR=1.7,P=0.009)与肝细胞癌相关。

根据以下6种因素将入选患者分为144种类型进行病例对照研究:性别(男性或女性)、年龄(<39岁、40-49岁或≥50 岁)、血小板计数(<99×103/mm3、100~149×103/mm3或≥150×103/mm3)、血清白蛋白水平(<3.5 g/dl或≥3.5 g/dl)、酒精摄入量(<20 g/d或≥20 g/d)、腹水(有或无)。如果将界值定义在随访第7年,拉米夫定治疗组和未治疗组分别有561例和385例患者被纳入配对病例对照研究。拉米夫定治疗组的平均随访时间为2.9年,对照组的平均随访时间为3.3年。两组患者的年龄、性别、血小板计数、血清白蛋白水平、饮酒史和腹水等情况均无差异。

结果显示,拉米夫定治疗组(561例)中有13例患者出现了肝细胞癌(2.3%),年发病率为0.8%,但对照组(385例)中有43例出现了肝细胞癌(11.2%),年发病率为3.4%。对数秩和检验显示,拉米夫定治疗组中肝细胞癌的累计发病率明显低于对照组(P<0.001,图1)。

研究表明,对于慢性乙肝患者,拉米夫定可以降低肝细胞癌的发病率。