骆抗先：慢性乙型肝炎抗病毒治疗策略

全军传染病专业委员会主任委员 广州南方医院 骆抗先

慢性乙型肝炎可进展为肝硬化､肝衰竭和肝癌，全球每年因此而死亡约100万人，可能近半数在我国。这一疾病的长期预后较严重，病变常亚临床进展，未引起足够的重视，很多病例耽误了治疗。

治疗现状

感染性疾病需要抗病原特异性治疗，这本来是一条教科书中的“黄金”规则，但在慢性乙型肝炎病人的治疗中似乎被淡忘了。消炎降酶药物能达到很高的炎症缓解率，但对一般慢性乙型肝炎终归只是辅助性治疗。

除应用已久的α干扰素IFNα外，核苷类似物是又一类慢性乙型肝炎的抗病毒药物。拉米夫定LMV如使用适当是很好的治疗，解决了许多过去难以解决的问题，如缓解失代偿性肝硬化和肝移植后预防再感染等。但是由于市场操作不规范，曾经在有些地方引起过不适当的负面反应。新的核苷类似物，如阿德福韦ADV､恩替卡韦ETV将陆续上市，对许多病例是很有效的抗病毒维持治疗。

抗病毒治疗的主要目的是持续抑制病毒复制，从而使炎症病变缓解。对于HBeAg+的慢性乙型肝炎，需要达到持久HBeAg血清转换､HBV DNA转阴和ALT正常 对于HBeAg-慢性乙型肝炎，需要达到持久HBV DNA转阴和ALT正常。

IFNα治疗慢性乙型肝炎的目的是抑制病毒复制，达到停药后持续病毒学反应，从而使炎症病变缓解，除少数复发外，抗病毒效果相当稳定。IFNα治疗的远期目标是防止发展为肝硬化和肝细胞肝癌(HCC)，已为一些长期随访报告所肯定。

然而，IFNα目前的疗效还不很高，延长疗程､采用新的制剂等改进措施将会使疗效有所提高。普通制剂6个月疗程的疗效只有25%～45%，通过采用多个疗程和合理改变方案，大多数病例终将获得效应。

国产干扰素与进口干扰素有相近的抗病毒效应，但当前低价争标､多品牌“混战”，品质还不高，对干扰素自身的中和抗体的发生较多，使不少病例治疗失效。

当前的抗病毒药物虽远未令人满意，但更重要的问题是市场的干扰和人们的认识不足。随着对感染､疾病以及各个药物优缺点的认识的进步，治疗方案及其疗效也将逐步改善。

不同病情选择不同药物

核苷类似物是化学药物，IFNα是生物制剂，两者有很不相同的治疗机制。

核苷类似物掺入反转录酶，从而强烈抑制病毒复制，但不直接影响复制模板cccDNA，并不能完全清除复制。核苷类似物不影响mRNA转录，故不直接抑制病毒抗原的合成，HBeAg的转换率很低。

IFNα的抗病毒效应不及核苷类似物，但能降解病毒mRNA､抑制抗原合成。IFNα的主要作用是免疫调节功能，治疗期间炎症活跃，血清转氨酶可比治疗前更高 免疫激发后，可能持续抑制病毒复制 停药后尚有相当长时的后续效应，疗效相对比较稳定。由于疗程可限定和疗效较稳定，对无合并症的慢性乙型肝炎仅就抗病毒效应而言，IFNα应是首选的，但有不良反应，医生需要更多的经验。

进口的聚乙二醇干扰素α-2a抗病毒效应较普通干扰素有提高，对HBeAg转阴和HBV DNA抑制均优于普通干扰素，另外因其很少产生中和抗体，可以较长疗程应用。对于较易复发､需较长､较多疗程的抗HBe阳性的慢性乙型肝炎治疗更有利，但价格较贵，血液学不良反应较多。

大多数核苷类似物对肝炎主要适合病毒水平较低､而血清转氨酶明显增高的病例。对失代偿性肝硬化､组织移植和有自身免疫病的乙型肝炎，只能使用核苷类似物。

核苷类似物抗病毒无认同的疗程，可能需长期维持用药，大多能获得治疗中的维持效应。

但有许多情况不能只从治疗效果考虑，核苷类似物应用方便､药物本身的不良反应少，再加上临床实践中存在患者衰老多病､工作繁忙经常出差､医生缺少应用用IFNα的经验等，核苷类似物将继续广泛应用。

ADV酯治疗效应不及LMV，但很少耐药变异，是LMV耐药后的补救药物。这对一些失代偿病例最有意义。ETV有高强度的抗病毒活性，对初治病例尚未发现有病毒反跳的耐药变异，可能是当前较好的核苷类似物。

医生在选择药物时须仔细权衡长期效应､短期和长期耗费､治疗风险，考虑病人的年龄､过去的治疗､并存的疾病和肝病的严重程度。

一种药物治疗失败

用另一种接替

IFNα治疗失败可以核苷类似物接替，反之亦然。如先用LMV降低了病毒负荷､也压抑了IFNα赖以激发免疫的肝内炎症环境，LMV未能给后继的IFNα提供有利影响，接替应用的IFNα与初用的IFNα疗效无显著差异。如先用IFNα可增强病人的免疫水平，接替应用LMV比初用LMV的疗效可有显著提高。

此外，血清转氨酶增高才能开始抗病毒治疗。IFNα失败时转氨酶仍多异常，即可用核苷类似物接替。如LMV耐药后停药有急性加重的风险，继续用LMV可能需1-2年的时间肝炎才会复发，在等待改用IFNα前都须严密观察，须每个月连续检查血清转氨酶。故从LMV改用 IFNα是很费事的。

联合药物治疗

IFNα和LMV长短互补，但同时或序贯的联合治疗迄今并未获得预期结果。IFNα激发肝内炎症环境，需通过肝内细胞因子抑制病毒复制。在联合中，LMV迅速降低病毒水平，减轻了IFNα的工作负荷 但LMV能在较短期间降低转氨酶，也即平息了肝内炎症环境，对IFNα激发免疫不利。

最近大规模临床试验显示，聚乙二醇IFNα-2a联合LMV的临床试验未较单用聚乙二醇IFNα-2a或单用LMV提高疗效，只是较单用拉米夫定降低了YMDD的发生率。

目前已有几种抗HBV的核苷类似物被批准､或即将批准上市，还有几种正在进行临床前研究或临床试验，在不很长的时间内，将有多种此类药物可供选择。

因此，现有资料未能证明几种核苷类似物联合能提高疗效 联合的意义似在延缓每种药物的耐药性。各种核苷类似物都会发生多少不一的耐药变异，单药耐药后逐个交替不可取，多药联合可能是较好的治疗策略。

广大慢性乙型肝炎患者需要抗病毒药物治疗，但当前这类药物还比较昂贵，用药和停药都可能发生一些不良事件。医生应从患者利益出发，根据病情和具体条件，慎重选择药物和制定治疗方案。

责任编辑 吴煜