骆抗先:慢性乙型肝炎抗病毒治疗策略

全军传染病专业委员会主任委员 广州南方医院 骆抗先

慢性乙型肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭和肝癌,全球每年因此而死亡约100万人,可能近半数在我国。这一疾病的长期预后较严重,病变常亚临床进展,未引起足够的重视,很多病例耽误了治疗。

治疗现状

感染性疾病需要抗病原特异性治疗,这本来是一条教科书中的“黄金”规则,但在慢性乙型肝炎病人的治疗中似乎被淡忘了。消炎降酶药物能达到很高的炎症缓解率,但对一般慢性乙型肝炎终归只是辅助性治疗。

除应用已久的α干扰素IFNα外,核苷类似物是又一类慢性乙型肝炎的抗病毒药物。拉米夫定LMV如使用适当是很好的治疗,解决了许多过去难以解决的问题,如缓解失代偿性肝硬化和肝移植后预防再感染等。但是由于市场操作不规范,曾经在有些地方引起过不适当的负面反应。新的核苷类似物,如阿德福韦ADV、恩替卡韦ETV将陆续上市,对许多病例是很有效的抗病毒维持治疗。

抗病毒治疗的主要目的是持续抑制病毒复制,从而使炎症病变缓解。对于HBeAg+的慢性乙型肝炎,需要达到持久HBeAg血清转换、HBV DNA转阴和ALT正常 对于HBeAg-慢性乙型肝炎,需要达到持久HBV DNA转阴和ALT正常。

IFNα治疗慢性乙型肝炎的目的是抑制病毒复制,达到停药后持续病毒学反应,从而使炎症病变缓解,除少数复发外,抗病毒效果相当稳定。IFNα治疗的远期目标是防止发展为肝硬化和肝细胞肝癌(HCC),已为一些长期随访报告所肯定。

然而,IFNα目前的疗效还不很高,延长疗程、采用新的制剂等改进措施将会使疗效有所提高。普通制剂6个月疗程的疗效只有25%~45%,通过采用多个疗程和合理改变方案,大多数病例终将获得效应。

国产干扰素与进口干扰素有相近的抗病毒效应,但当前低价争标、多品牌“混战”,品质还不高,对干扰素自身的中和抗体的发生较多,使不少病例治疗失效。

当前的抗病毒药物虽远未令人满意,但更重要的问题是市场的干扰和人们的认识不足。随着对感染、疾病以及各个药物优缺点的认识的进步,治疗方案及其疗效也将逐步改善。

不同病情选择不同药物

核苷类似物是化学药物,IFNα是生物制剂,两者有很不相同的治疗机制。

核苷类似物掺入反转录酶,从而强烈抑制病毒复制,但不直接影响复制模板cccDNA,并不能完全清除复制。核苷类似物不影响mRNA转录,故不直接抑制病毒抗原的合成,HBeAg的转换率很低。

IFNα的抗病毒效应不及核苷类似物,但能降解病毒mRNA、抑制抗原合成。IFNα的主要作用是免疫调节功能,治疗期间炎症活跃,血清转氨酶可比治疗前更高 免疫激发后,可能持续抑制病毒复制 停药后尚有相当长时的后续效应,疗效相对比较稳定。由于疗程可限定和疗效较稳定,对无合并症的慢性乙型肝炎仅就抗病毒效应而言,IFNα应是首选的,但有不良反应,医生需要更多的经验。

进口的聚乙二醇干扰素α-2a抗病毒效应较普通干扰素有提高,对HBeAg转阴和HBV DNA抑制均优于普通干扰素,另外因其很少产生中和抗体,可以较长疗程应用。对于较易复发、需较长、较多疗程的抗HBe阳性的慢性乙型肝炎治疗更有利,但价格较贵,血液学不良反应较多。

大多数核苷类似物对肝炎主要适合病毒水平较低、而血清转氨酶明显增高的病例。对失代偿性肝硬化、组织移植和有自身免疫病的乙型肝炎,只能使用核苷类似物。

核苷类似物抗病毒无认同的疗程,可能需长期维持用药,大多能获得治疗中的维持效应。

但有许多情况不能只从治疗效果考虑,核苷类似物应用方便、药物本身的不良反应少,再加上临床实践中存在患者衰老多病、工作繁忙经常出差、医生缺少应用用IFNα的经验等,核苷类似物将继续广泛应用。

ADV酯治疗效应不及LMV,但很少耐药变异,是LMV耐药后的补救药物。这对一些失代偿病例最有意义。ETV有高强度的抗病毒活性,对初治病例尚未发现有病毒反跳的耐药变异,可能是当前较好的核苷类似物。

医生在选择药物时须仔细权衡长期效应、短期和长期耗费、治疗风险,考虑病人的年龄、过去的治疗、并存的疾病和肝病的严重程度。

一种药物治疗失败

用另一种接替

IFNα治疗失败可以核苷类似物接替,反之亦然。如先用LMV降低了病毒负荷、也压抑了IFNα赖以激发免疫的肝内炎症环境,LMV未能给后继的IFNα提供有利影响,接替应用的IFNα与初用的IFNα疗效无显著差异。如先用IFNα可增强病人的免疫水平,接替应用LMV比初用LMV的疗效可有显著提高。

此外,血清转氨酶增高才能开始抗病毒治疗。IFNα失败时转氨酶仍多异常,即可用核苷类似物接替。如LMV耐药后停药有急性加重的风险,继续用LMV可能需1-2年的时间肝炎才会复发,在等待改用IFNα前都须严密观察,须每个月连续检查血清转氨酶。故从LMV改用 IFNα是很费事的。

联合药物治疗

IFNα和LMV长短互补,但同时或序贯的联合治疗迄今并未获得预期结果。IFNα激发肝内炎症环境,需通过肝内细胞因子抑制病毒复制。在联合中,LMV迅速降低病毒水平,减轻了IFNα的工作负荷 但LMV能在较短期间降低转氨酶,也即平息了肝内炎症环境,对IFNα激发免疫不利。

最近大规模临床试验显示,聚乙二醇IFNα-2a联合LMV的临床试验未较单用聚乙二醇IFNα-2a或单用LMV提高疗效,只是较单用拉米夫定降低了YMDD的发生率。

目前已有几种抗HBV的核苷类似物被批准、或即将批准上市,还有几种正在进行临床前研究或临床试验,在不很长的时间内,将有多种此类药物可供选择。

因此,现有资料未能证明几种核苷类似物联合能提高疗效 联合的意义似在延缓每种药物的耐药性。各种核苷类似物都会发生多少不一的耐药变异,单药耐药后逐个交替不可取,多药联合可能是较好的治疗策略。

广大慢性乙型肝炎患者需要抗病毒药物治疗,但当前这类药物还比较昂贵,用药和停药都可能发生一些不良事件。医生应从患者利益出发,根据病情和具体条件,慎重选择药物和制定治疗方案。

责任编辑 吴煜

上一篇:著名肝病专家段钟平揭露肝病治疗的虚假广告
下一篇:庄辉:慢性乙型肝炎病毒感染及其防治