对慢性乙肝治疗问几个为什么

2005.04.18 5版 医生论坛:探求 编辑：周环

关于慢性乙型肝炎与慢性丙型肝炎在现阶段能否治愈？无论国内外学者几乎众口一词：临床治愈可以做到，基本治愈很难很难，彻底治愈几乎不可能。在西医看来干扰素和拉米夫定是治疗首选药物，但自从1998年拉米夫定批准在中国使用以来，却使广大医生和患者产生了种种疑惑：

　　一、拉米夫定是否能够真正抑制病毒复制。多数学者认为拉米夫定只能抑制血液中的HBV－DNA复制，却不能同时抑制处在肝细胞核内的cccDNA（共价闭合环状DNA），而乙肝病毒复制恰恰是在cccDNA中进行的，如果仅仅抑制了释放到血液中的HBV－DNA（乙肝病毒脱氧核糖核酸）的复制，而不能真正抑制肝细胞内的病毒复制，则真正引起肝脏损伤的却恰恰是肝细胞内复制那一部分。许多用拉米夫定患者经历了慢性乙肝、肝硬化早期、肝硬化晚期、肝硬化终末期甚至肝癌等过程，最后带着痛苦和遗憾离开了人世，令人不得不提出这样的疑问：拉米夫定的应用是不是从一开始就走进了治疗误区？

　　二、拉米夫定治疗中病毒变异问题。拉米夫定连续应用3年引起病毒变异率各家统计出入很大，从60％～90％不等。而cccDNA从治疗一开始理论上就不受拉米夫定的干扰和治疗压力，又何来变异之说？因此是否可以这样假定：所谓病毒变异，仅指血液中HBV－DNA的变异，并不包括处在肝细胞内的cccDNA。既然cccDNA是病毒复制之源，理论上拉米夫定又不能有效抑制cccNNA，那么拉米夫定治疗乙肝的意义何在呢？

　　三、拉米夫定治疗复发问题。据文献记载，连续治疗3年没有引起病毒变异和肝炎复发的病历寥寥无几。某大医院从1999年应用拉米夫定治疗慢性乙肝，5年里患者应该在数万名之多。该院某专家说，他们医院连续应用拉米夫定治疗3年以上，血液监测HBV－DNA没有变异并且持续转阴的患者仅仅几例，那么接受长期治疗抑制病毒复制的真正有效率是否可以理解为仅仅为万分之几？这样的治疗究竟还有什么意义？

　　四、拉米夫定究竟应该使用多长治疗时间。“最近有人根据阿德福韦治疗乙肝的数学模型计算，要完全清除（该文章称为耗竭）肝细胞内的cccDNA需要14.5年时间。因此，目前认为cccDNA的存在和难以清除是造成乙肝难以治愈的主要原因之一”（摘自2004年《中华肝脏病学杂志》第10期“慢性乙型肝炎治疗的长期性与抗病毒治疗的策略”）。更有某大医院医生说：“慢性乙肝就像高血压一样，需要终身服药”。这让人不由产生更多疑问：①连续治疗3年的病毒变异率几乎是100％，有谁能够回答连续口服拉米夫定治疗14.5年后的病毒变异率是百分之多少？②有人统计，应用拉米夫定治疗慢性乙肝3年，一旦发生耐药突变后的组织学改善率为45％，恶化率为14％。有谁能够回答，治疗14.5年后的耐药突变后的组织学改善率是百分之多少？恶化率又是多少？③很多人认为：慢乙肝患者的病毒复制量和肝功能损害程度无明显相关性，既然如此还有必要进行拉米夫定治疗吗。5那些掌握着大量患者资源的大型综合医院为什么不可以进行超大样本的拉米夫定治疗组和中药治疗组的长期临床对照观察，最终证明拉米夫定可能/或并不比我国的中草药疗效更好，难道我们非要跟在外国人后面亦步亦趋？就不能闯出一条中国人自己开发中药或西药治疗肝炎的全新之路？！

　　笔者自己多年临床治疗体会，有充分证据证明中药四效合一方剂无论是近期还是远期疗效都远远优于干扰素和拉米夫定：1、首先是近期疗效，慢乙肝患者在连续服药3天以后，90％以上患者乏力、腹胀、食欲不振等症状明显减轻，连续服药2～3周，所有患者上述症状基本消失。2、没有干扰素引起的发烧、白细胞降低、病毒前C区变异等副作用，也没有拉米夫定的病毒YMDD变异、变异后可能发生的严重肝炎病变、组织学恶化甚至引起死亡的情况发生，更不会出现无法预测的长期性治疗问题。3、从2001年至今100例慢性乙肝（包括部分肝硬化患者）统计中，基本治愈率可达80％以上，停止治疗长达2年以上者，无一例出现复发。治疗1～3个疗程后其面容、体力、精力等都有很大改善。

　　从治疗前后患者T淋巴细胞亚群变化、乙肝五项检测的变化、HBV－DNA和HCV、RNA检测上真实反映出能够有效提高人体免疫功能。“停药后疗效能否维持，取决于免疫功能恢复程度。如免疫功能不够强，则停药后必然复发；如免疫功能恢复到足够强大，可以充分抑制病毒复制，则停药后疗效继续维持。此外，病毒的彻底清除，尤其是cccDNA的清除，有赖于机体的免疫功能，已成为共识。而一些非特异性免疫调节药物如转移因子、胸腺肽、中药虫草等疗效不肯定。”（摘自同前文）如果仅考虑到对病毒的免疫清除而忽略了免疫损伤对肝脏的破坏，就极有可能引起肝脏硬化改变，正因如此，国内外许多患者肝炎没有治疗好，反而引起肝脏硬化。此外四效合一方剂还能有效水解肝脏纤维化，从未发生过一例最终衍变成肝硬化者。因为：①90％以上患者可以从免疫耐受期进入免疫清除期，主要表现在所有临床症状消失后，转氨酶却在逐步升高，多数患者转氨酶将会维持在200单位左右。当ALT＜或等于800U/L时，绝大多数患者不会出现临床症状，更不会出现肝脏硬化改变。大约经过6～8周，转氨酶会逐渐恢复到正常水平。当ALT、AST大于800U/L并伴有较明显症状时，才建议给予适量降酶药。②发现转氨酶升高立即给予降酶药的做法是不合适的，从表象上看转氨酶是恢复正常了，可病毒的清除却受到了极大影响，由此形成了：免疫功能增强－清除病毒－转氨酶升高－使用降酶药－免疫功能受抑制－清除病毒受阻－转氨酶下降到正常或接近正常——停用降酶药－免疫功能增强－清除病毒－转氨酶升高－重复使用降酶药－免疫功能再度受抑制－清除病毒再次受阻－转氨酶下降到正常或接近正常的恶性循环。③转氨酶正常绝不能说明肝细胞内和血液内没有病毒在复制，只能说明患者机体处于免疫耐受期，当大量病毒在体内复制时，极易引起肝脏隐袭性硬化和原癌基因被激活，从而引起肝硬化和肝癌发生。因此这类患者也应积极治疗，4对大多数患者不需要使用降酶药物，这不仅不会引起肝硬化，相反却治愈了一些已经发生了肝癌的病例。

　　如经过系统治疗后，患者的肝脏功能（主要是转氨酶）由治疗前的正常（即免疫耐受状态）或不正常（部分免疫清除状态）恢复到完全正常，HBV—DNA、HCV—RNA转阴或呈极低复制状态，由机体的免疫系统继续清除残留的病毒并从此再也不出现复发，一生不出现肝脏硬化和肝癌的病变，难道这不是彻底治愈吗，这一天离我们难道还遥远吗？！