儿童慢性乙肝的干扰素治疗及其影响疗效的因素

复旦大学附属儿科医院 俞蕙综述 朱启镕审校

摘要 大剂量干扰素抗乙型肝炎病毒(HBV)已成为目前临床治疗慢性乙型病毒性肝炎(CHB)的主要方法之一。本文就临床儿童CHB干扰素治疗的剂量、疗程、疗效、毒副作用及影响疗效的因素作一综述。

关键词 慢性乙型病毒性肝炎 干扰素 疗效 儿童

　　干扰素(IFN)是由细胞分泌的一类具有抗病毒复制、抑制细胞分裂、调节免疫、抗肿瘤等多种生物学功能的蛋白质，也是国际上第一个在临床应用的基因工程产品，现临床应用于治疗CHB的主要为重组IFNα。IFNα是当今有效治疗CHB的药物之一，但由于其价格昂贵，疗效不完全而使其推广应用受到限制。研究最佳的治疗剂量、疗程，减少毒副作用，对影响疗效的因素进行探讨是临床研究的热点。本文对以上研究问题的国内外情况作一综述。

一、干扰素治疗的剂量、疗程、疗效

　　综合国内学者的报道，成人CHB多采用IFN300α万u，每周3次，皮下或肌肉注射，疗程3-6个月。也有300万u、500万u或1000万u，每日1次，肌肉注射，连续1月，以后改为隔日1次，疗程6-9月。停药后随访1年，HBVDNA和HBeAg阴转率分别为30-41%和28-51.6%，前两剂量组不良反应相似，而1000万u组不良反应明显增多[1-3]。故建议在病人对不良反应可以耐受和经济条件允许时，以采用500万u，疗程6个月为宜。

　　国外成人常规应用IFNα500万u或1000万u，每周3次，皮下注射，共16周，有效率可达40%左右[4]。

　　对于婴幼儿CHB，国外的治疗方案剂量、疗程大于成人。Sokal EM报道，用IFNα治疗70例CHB儿童，方案是600万u/m2，皮下注射，每周3次，共24周。疗程结束后HBVDNA和HBeAg阴转率为26%，HBsAg阴转率为10%，不良反应轻微[5]。Jara p采用IFNα治疗CHB患儿的指导性方案是，年龄在2岁以上，HBVDNA，HBeAg均阳性、转氨酶水平不正常和HBVDNA水平较低的患者，剂量为500万u/m2,皮下注射，每周3次，疗程6个月。经对1122名儿童治疗有效率在40%左右，无明显不良反应[6]。Ozen H对24例年龄在8.1±3.5岁经IFNa500万u/m2，每周3次，治疗24周无效的CHB儿童继续IFNα治疗24周，IFNα剂量1000万u/m2，皮下注射，每周3次，疗程结束随访12.2±4.7月，45.8%HBVDNA阴转且HBeAg转化为HBeAb[7]。Vajro P的报道也提示长疗程的疗效较短疗程组高，大剂量组较小剂量组的疗效好[8]。

二、干扰素治疗的毒副作用

　　IFNα的毒副作用与剂量、注射途径和用药时间有关。一般使用300万u-500万u/m2，每周3次，共24周治疗，患者都有良好的耐受性。不良反应通常在治疗的最初2周出现。流感样症候群(发热、乏力、厌食、恶心呕吐、腹泻、肌肉疼痛和头痛)是最常见的副反应，通常在IFNα应用后2-3小时出现。对第1次给药后出现的畏寒、发热和肌痛患者，应以小剂量开始，以避免过强的反应，也可先给予解热镇痛剂使其缓解[9]。另外少数病例可出现骨髓抑制如白细胞和血小板减少，IFNα治疗的骨髓抑制发生时间通常在前2-3个月，白细胞下降40%-60%，5%-50%的病人有血小板下降。当白细胞计数<0.75x109/L，血小板计数<50x109/L时，须减少IFNα剂量50%，当白细胞计数<0.5x109/L，血小板计数<3x109/L时，应及时停药[3-4,7]。

三、影响干扰素疗效的因素

　　(一)HBV基因变异

　　IFN对HBV作用机理仍不甚明了，体外实验的结果推测IFN抑制HBV复制是通过阻断前基因组mRNA介导的核心颗粒装配的某些步骤达到的。HBV的前C区突变可能与IFN治疗的疗效有关。HBV的前C区突变有两种即M1(密码子15位由脯氨酸→丝氨酸)和M2(密码子18位出现终止密码)，与IFN治疗有关的是M2突变[10-11]。有研究者对他们保存的过去用IFN随机对照治疗的一组CHB患者的血清标本进行了前C区序列分析，发现M2变异株感染者55%对IFN应答，显著高于野生株组17%，但感染M2变异株者长期随访20%以上缺乏持久应答[11]。作者认为前C区M2变异株感染者缺乏持久应答是由于该变异株在慢性HBV感染过程中逐渐积累成为优势毒株，IFN治疗由于施加外来压力而有利于变异株被选择性地产生出来。而Lok在一组严格随机对照的IFN治疗201例中国CHB患者分析，IFN并不增加前C区变异的机会，但在治疗过程中产生前C区变异往往可预示病毒清除失败[12]。目前尚无证据说明IFN治疗可以诱导更多的前C区变异。

　　(二)干扰素抗体和受体

　　注射外源性重组IFN可产生中和抗体和结合抗体。中和抗体的产生可能中和注入的IFN或改变其制剂的药物动力学特性，而降低或失去其治疗效能。有研究发现出现中和抗体的患者，复发率明显高于未出现中和抗体者[13]。也有作者报道在治疗的早期出现中和抗体，滴度很高，则可阻断IFN治疗活性，导致复发；而抗体若出现病毒血症消失时，不影响病毒的清除[14]。对结合抗体的作用，意见不一，有人认为它的出现干扰IFN的治疗疗效，但也有研究发现结合抗体并不降低IFN的生物效能[14]。
IFN发挥生物作用，首先需要与效应细胞表面的受体结合。Nakajima观察到IFN治疗CHB时，外周血单核细胞上IFN受体的数目在1周内很快下降，停用IFN后，又恢复正常水平。再次应用IFN时，受体的数目又下降[15]。这种特异性受体的下调作用是否影响IFN疗效有待进一步证实。

　　(三)机体的免疫状态

　　免疫状态正常者感染HBV后，历经急性肝炎过程，机体能主动清除病毒而痊愈。但当免疫功能不健全或紊乱时，如新生儿感染HBV后往往形成免疫耐受，导致长期HBV携带或CHB，而HBV持续感染又可导致免疫功能紊乱。有资料表明CHB患者IL-2表达下降，sIL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α的表达增强，而且与肝损的炎症程度密切相关，经IFNa治疗后有应答者IL-2水平升高，sIL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α水平明显降低[16-17]。

　　(四)其它

　　在HBV与IFNα疗效关系方面，还有低水平的HBVDNA及治疗前的HBeAg水平低和抗HBcIgM在治疗时显著升高均是反应好的有用指标[7,18-21]。

　　而儿童母婴垂直传播、血清转氨酶增高(高于正常5倍以上)、肝组织穿刺证明炎症较重等均对IFNα的疗效有一定影响[8,22-23]。有作者研究报道52例母婴传播的慢性乙型肝炎儿童，其中16例经IFNα治疗，治疗结束1年时11例(69%)HBeAg转化为HBeAb，但6年后11例中1例发生了肝癌，而未经IFNα治疗的36例儿童1例发生肝癌，IFNα治疗并不能改善母婴传播的慢性乙型肝炎儿童的预后。

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