儿童慢性乙肝的干扰素治疗及其影响疗效的因素


复旦大学附属儿科医院 俞蕙综述 朱启镕审校

摘要 大剂量干扰素抗乙型肝炎病毒(HBV)已成为目前临床治疗慢性乙型病毒性肝炎(CHB)的主要方法之一。本文就临床儿童CHB干扰素治疗的剂量、疗程、疗效、毒副作用及影响疗效的因素作一综述。

关键词 慢性乙型病毒性肝炎 干扰素 疗效 儿童

  干扰素(IFN)是由细胞分泌的一类具有抗病毒复制、抑制细胞分裂、调节免疫、抗肿瘤等多种生物学功能的蛋白质,也是国际上第一个在临床应用的基因工程产品,现临床应用于治疗CHB的主要为重组IFNα。IFNα是当今有效治疗CHB的药物之一,但由于其价格昂贵,疗效不完全而使其推广应用受到限制。研究最佳的治疗剂量、疗程,减少毒副作用,对影响疗效的因素进行探讨是临床研究的热点。本文对以上研究问题的国内外情况作一综述。

一、干扰素治疗的剂量、疗程、疗效

  综合国内学者的报道,成人CHB多采用IFN300α万u,每周3次,皮下或肌肉注射,疗程3-6个月。也有300万u、500万u或1000万u,每日1次,肌肉注射,连续1月,以后改为隔日1次,疗程6-9月。停药后随访1年,HBVDNA和HBeAg阴转率分别为30-41%和28-51.6%,前两剂量组不良反应相似,而1000万u组不良反应明显增多[1-3]。故建议在病人对不良反应可以耐受和经济条件允许时,以采用500万u,疗程6个月为宜。

  国外成人常规应用IFNα500万u或1000万u,每周3次,皮下注射,共16周,有效率可达40%左右[4]。

  对于婴幼儿CHB,国外的治疗方案剂量、疗程大于成人。Sokal EM报道,用IFNα治疗70例CHB儿童,方案是600万u/m2,皮下注射,每周3次,共24周。疗程结束后HBVDNA和HBeAg阴转率为26%,HBsAg阴转率为10%,不良反应轻微[5]。Jara p采用IFNα治疗CHB患儿的指导性方案是,年龄在2岁以上,HBVDNA,HBeAg均阳性、转氨酶水平不正常和HBVDNA水平较低的患者,剂量为500万u/m2,皮下注射,每周3次,疗程6个月。经对1122名儿童治疗有效率在40%左右,无明显不良反应[6]。Ozen H对24例年龄在8.1±3.5岁经IFNa500万u/m2,每周3次,治疗24周无效的CHB儿童继续IFNα治疗24周,IFNα剂量1000万u/m2,皮下注射,每周3次,疗程结束随访12.2±4.7月,45.8%HBVDNA阴转且HBeAg转化为HBeAb[7]。Vajro P的报道也提示长疗程的疗效较短疗程组高,大剂量组较小剂量组的疗效好[8]。

二、干扰素治疗的毒副作用

  IFNα的毒副作用与剂量、注射途径和用药时间有关。一般使用300万u-500万u/m2,每周3次,共24周治疗,患者都有良好的耐受性。不良反应通常在治疗的最初2周出现。流感样症候群(发热、乏力、厌食、恶心呕吐、腹泻、肌肉疼痛和头痛)是最常见的副反应,通常在IFNα应用后2-3小时出现。对第1次给药后出现的畏寒、发热和肌痛患者,应以小剂量开始,以避免过强的反应,也可先给予解热镇痛剂使其缓解[9]。另外少数病例可出现骨髓抑制如白细胞和血小板减少,IFNα治疗的骨髓抑制发生时间通常在前2-3个月,白细胞下降40%-60%,5%-50%的病人有血小板下降。当白细胞计数<0.75x109/L,血小板计数<50x109/L时,须减少IFNα剂量50%,当白细胞计数<0.5x109/L,血小板计数<3x109/L时,应及时停药[3-4,7]。

三、影响干扰素疗效的因素

  (一)HBV基因变异

  IFN对HBV作用机理仍不甚明了,体外实验的结果推测IFN抑制HBV复制是通过阻断前基因组mRNA介导的核心颗粒装配的某些步骤达到的。HBV的前C区突变可能与IFN治疗的疗效有关。HBV的前C区突变有两种即M1(密码子15位由脯氨酸→丝氨酸)和M2(密码子18位出现终止密码),与IFN治疗有关的是M2突变[10-11]。有研究者对他们保存的过去用IFN随机对照治疗的一组CHB患者的血清标本进行了前C区序列分析,发现M2变异株感染者55%对IFN应答,显著高于野生株组17%,但感染M2变异株者长期随访20%以上缺乏持久应答[11]。作者认为前C区M2变异株感染者缺乏持久应答是由于该变异株在慢性HBV感染过程中逐渐积累成为优势毒株,IFN治疗由于施加外来压力而有利于变异株被选择性地产生出来。而Lok在一组严格随机对照的IFN治疗201例中国CHB患者分析,IFN并不增加前C区变异的机会,但在治疗过程中产生前C区变异往往可预示病毒清除失败[12]。目前尚无证据说明IFN治疗可以诱导更多的前C区变异。

  (二)干扰素抗体和受体

  注射外源性重组IFN可产生中和抗体和结合抗体。中和抗体的产生可能中和注入的IFN或改变其制剂的药物动力学特性,而降低或失去其治疗效能。有研究发现出现中和抗体的患者,复发率明显高于未出现中和抗体者[13]。也有作者报道在治疗的早期出现中和抗体,滴度很高,则可阻断IFN治疗活性,导致复发;而抗体若出现病毒血症消失时,不影响病毒的清除[14]。对结合抗体的作用,意见不一,有人认为它的出现干扰IFN的治疗疗效,但也有研究发现结合抗体并不降低IFN的生物效能[14]。
IFN发挥生物作用,首先需要与效应细胞表面的受体结合。Nakajima观察到IFN治疗CHB时,外周血单核细胞上IFN受体的数目在1周内很快下降,停用IFN后,又恢复正常水平。再次应用IFN时,受体的数目又下降[15]。这种特异性受体的下调作用是否影响IFN疗效有待进一步证实。

  (三)机体的免疫状态

  免疫状态正常者感染HBV后,历经急性肝炎过程,机体能主动清除病毒而痊愈。但当免疫功能不健全或紊乱时,如新生儿感染HBV后往往形成免疫耐受,导致长期HBV携带或CHB,而HBV持续感染又可导致免疫功能紊乱。有资料表明CHB患者IL-2表达下降,sIL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α的表达增强,而且与肝损的炎症程度密切相关,经IFNa治疗后有应答者IL-2水平升高,sIL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α水平明显降低[16-17]。

  (四)其它

  在HBV与IFNα疗效关系方面,还有低水平的HBVDNA及治疗前的HBeAg水平低和抗HBcIgM在治疗时显著升高均是反应好的有用指标[7,18-21]。

  而儿童母婴垂直传播、血清转氨酶增高(高于正常5倍以上)、肝组织穿刺证明炎症较重等均对IFNα的疗效有一定影响[8,22-23]。有作者研究报道52例母婴传播的慢性乙型肝炎儿童,其中16例经IFNα治疗,治疗结束1年时11例(69%)HBeAg转化为HBeAb,但6年后11例中1例发生了肝癌,而未经IFNα治疗的36例儿童1例发生肝癌,IFNα治疗并不能改善母婴传播的慢性乙型肝炎儿童的预后。

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