病毒变异怎么办

　　拉米夫定是抗乙肝病毒药物，大量病人服用后获得较为满意的疗效。但是，近一个时期以来，许多病人拒绝应用此药，主要原因是惧怕病毒“变异”。今年6月27日本版刊出辽宁锦州市传染病医院主任医师王振坤撰写的《服拉米夫定≠上贼船》一文后，不断有读者来电话询问乙肝病毒变异怎么办等问题。因此，我们特邀王振坤医生再次撰稿，回答读者关注的问题。

　　乙肝病毒的复制（繁殖）要依赖DNA多聚酶，它是催化剂，“催化”乙肝病毒的复制。此酶是由832个氨基酸按一定顺序排列而成，其中第337～680位段的氨基酸是乙肝病毒复制关键的“逆转录酶”区，这里正是拉米夫定作用的位点，抑制了逆转录酶，也就抑制了乙肝病毒DNA的合成。在逆转录酶区的第549～552位段排列着4种氨基酸，即酪氨酸（代号Y）、蛋氨酸（代号M）、天门冬氨酸（代号D）和天门冬氨酸（代号D），简称YMDD。应用拉米夫定后乙肝病毒变异，指的就是这4种氨基酸中的蛋氨酸（M）被别的氨基酸取代了，一种是被缬氨酸（代号V）取代，成为YVDD，另一种是被异亮氨酸（代号Ⅰ）取代、成为YIDD，这样，乙肝病毒逆转录酶就发生了改变，拉米夫定抑制逆转录酶的作用也大大下降了。

　　乙肝病毒发生变异，是它的本性所决定的———所有病毒（包括乙肝病毒）都容易变异，第一是为了自己的生存而逃避人体免疫细胞的攻击，第二是为了反抗药物的追剿而采取的应急措施。不用药，乙肝病毒照样可发生变异，只是用了拉米夫定后会促进这种变异而已。

　　显而易见，YMDD变异的乙肝病毒，其逆转录酶结构也变了，所以复制能力下降，致病性也下降了，一般不会产生严重后果。

　　乙肝病人服用拉米夫定后，一般在6～9个月时发生YMDD变异，服1年后约有20％左右变异，服用时间每增加1年，变异率可增加20％。据临床观察，变异后病人有如下几种情况：（1）已获得明显疗效，没有不适感，转氨酶也不升高。（2）转氨酶轻度升高，但低于未治疗前水平，没有明显症状。（3）除了转氨酶轻度升高外，HBV－DNA水平也升高，但多数低于治疗前水平。（4）血清转氨酶和HBV－DNA水平高于治疗前水平，病情可能加重。（5）发生肝功能失代偿：血清总胆红素上升，超过85.5微摩尔／升，黄疸明显，血清白蛋白少于35克／升，临床症状明显。

　　服用拉米夫定发生YMDD变异后，应区别对待：第一，停药，一般只有前面提到的第4种情况应停服，余者均不宜轻易停药。第二，继续用药。前面提到的第1～3种情况均可继续服用，因为病人体内还有未变异的乙肝病毒（野毒株），用拉米夫定仍然有效。第三，在应用拉米夫定过程中病人发生肝功失代偿，必须查找原因，如是否有饮酒、合并其他病毒感染、滥用药物等因素，并加以解决，但无论有何原因，都不能立即停掉拉米夫定，以防病情反跳。第四，已有停用拉米夫定指标的患者，应如何停药：

　　·如果是乙肝病毒携带者发生了YMDD变异，治疗无效，可立即停用，不用加其他药物，大多不会产生严重后果。

　　·如果是乙肝病人，可每隔1日停服1次，直到转氨酶正常，同时加用护肝药及其他抗病毒药。

　　·暂不停用拉米夫定，立即加用博尔泰力肌注，每天1次，每次600毫克，在1～2个月后停用拉米夫定。

　　·变异后停用拉米夫定，立即静脉点滴膦甲酸钠3克，在1.5～2小时内滴完，每日2次，间隔6小时，连用15天，同时加用保肝药更好。

　　·国外推荐阿地福韦、恩替卡韦，具有抑制YMDD变异株的作用，但目前国内尚无供应。

　　·我们初步体会，乙肝病人最好同时应用拉米夫定和博尔泰力，5个月后停用拉米夫定，继续用博尔泰力，直至取得满意疗效。这样不易发生YMDD变异。